Pilotní klinická studie CT1812 u mírné až středně těžké Alzheimerovy choroby pomocí EEG

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy ve fertilním věku a muži ve věku 50 až 85 let včetně s diagnózou mírné až středně těžké Alzheimerovy choroby podle kritérií NIA-AA z roku 2018 a nejméně 6měsíční anamnézou poklesu kognitivních funkcí dokumentovaných v zdravotní záznam.

   i) Neplodnost u žen je definována jako postmenopauzální (poslední menstruace delší než 24 měsíců) nebo prodělaly dokumentovanou bilaterální tubární ligaci nebo hysterektomii. Pokud je poslední menstruace kratší než 24 měsíců, lze použít hodnotu sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) potvrzující postmenopauzální stav.

   ii) Mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním kondomů během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce. Partnerky by také měly zvážit použití přijatelného způsobu kontroly porodnosti, i když to není povinné. Mezi přijatelné formy antikoncepce patří abstinence, antikoncepční pilulky nebo jakákoli dvojkombinace: nitroděložní tělísko (IUD), mužský nebo ženský kondom, bránice, houba a cervikální čepice.

2. CSF pozitivní na amyloid beta (jak je definováno ve studijní příručce). Historické výsledky CSF budou vzaty v úvahu za předpokladu, že budou v souladu s prahem CSF amyloid beta požadovaným pro zařazení a po diskusi s lékařským monitorem; LP je však stále vyžadován jako součást screeningových postupů
3. Neurozobrazení (MRI) v souladu s klinickou diagnózou Alzheimerovy choroby a bez nálezu významných vylučujících abnormalit (viz část 9.3 vylučovací kritéria č. 4). Historická MRI, až 1 rok před screeningem, může být použita, pokud nedošlo k žádným intervalovým klinickým neurologickým příhodám, které by mohly naznačovat změnu MRI skenu.
4. MMSE 18-26 včetně.
5. Škála geriatrické deprese (GDS) ≤ 6 bez aktivní deprese (viz oddíl 9.3 vylučovací kritéria č. 6).
6. Formální vzdělání 8 a více let.
7. Účastníci musí mít pečovatele/partnera studie, který je podle názoru hlavního zkoušejícího na místě v kontaktu s účastníkem studie po dostatečný počet hodin týdně, aby mohl poskytovat informativní odpovědi na hodnocení protokolu, dohlížet na podávání studovaného léku a je ochotni a schopni se zúčastnit všech návštěv studijních míst a některých hodnocení studií. Pečovatel/partner studie musí poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.
8. Účastníci žijící doma nebo v komunitě (asistované bydlení přijatelné).
9. Účastníci nesmí mít žádnou známou historii potíží s polykáním tobolek.
10. Stabilní farmakologická léčba jakýchkoli jiných chronických stavů po dobu nejméně 30 dnů před screeningem.
11. Musí souhlasit s genotypizací apolipoproteinu E (APOE).
12. Účastníci musí být obecně zdraví s dostatečnou pohyblivostí (chodící nebo s pomocí, tj. chodec nebo hůlka), zrakem a sluchem (je povoleno naslouchátko) dostatečné pro dodržení testovacích postupů.
13. Musí být schopen dokončit všechna screeningová hodnocení.

Kritéria vyloučení:

1. Hospitalizace (kromě plánovaných výkonů) nebo změna chronické souběžné medikace do 1 měsíce před screeningem.
2. Účastníci žijící v nepřetržitém pečovatelském zařízení.
3. Kontraindikace vyšetření MRI z jakéhokoli důvodu.
4. Screening MRI (nebo historické MRI, pokud je to relevantní) mozku svědčící o významné abnormalitě, včetně, ale bez omezení, předchozího krvácení nebo infarktu > 1 cm3, > 3 lakunárních infarktů, mozkové kontuze, encefalomalacie, aneuryzmatu, vaskulární malformace, subdurálního hematomu hydrocefalus, léze zabírající prostor (např. absces nebo mozkový nádor, jako je meningiom).

5. Klinické nebo laboratorní nálezy v souladu s:

   1. Další primární degenerativní demence (demence s Lewyho tělísky, frontotemporální demence, Huntingtonova choroba, Creutzfeldt-Jakobova choroba, Downův syndrom atd.).
   2. Jiné neurodegenerativní stavy (Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza atd.).
   3. Záchvatová porucha.
   4. Jiná infekční, metabolická nebo systémová onemocnění postihující centrální nervový systém (syfilis, přítomná hypotyreóza, přítomný nedostatek vitaminu B12 nebo folátu, jiné laboratorní hodnoty atd.).
6. Současná DSM-V diagnóza aktivní velké deprese, schizofrenie nebo bipolární poruchy. Vstup je povolen účastníkům s depresivními příznaky úspěšně zvládnutými stabilní dávkou antidepresiva.

7. Klinicky významné, pokročilé nebo nestabilní onemocnění, které může narušovat hodnocení výsledků, jako jsou:

   1. Chronické onemocnění jater, abnormality jaterních testů nebo jiné známky jaterní insuficience (ALT, AST, alkalická fosfatáza > 1,5 ULN, laktátdehydrogenáza (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Respirační nedostatečnost.
   3. Renální insuficience eGFR < 50 ml/min na základě vzorce CKD-EPI,
   4. Srdeční onemocnění (infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, srdeční selhání, kardiomyopatie do 6 měsíců před screeningem).
   5. Bradykardie (< 50/min.) nebo tachykardie (> 100/min.).
   6. Špatně zvládnutá hypertenze (systolická > 160 mm Hg a/nebo diastolická > 95 mm Hg) nebo hypotenze (systolická < 90 mm Hg a/nebo diastolická < 60 mm Hg).
   7. Nekontrolovaný diabetes u známých diabetiků definovaný hemoglobinem A1c (HbA1c) > 7,5.
8. Karcinom v anamnéze do 3 let od screeningu s výjimkou plně excidovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo nemetastatického karcinomu prostaty, který byl stabilní po dobu alespoň 6 měsíců.
9. Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
10. Akutní/chronická hepatitida B nebo C a/nebo nosiči hepatitidy B v anamnéze (séropozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg] nebo protilátky proti hepatitidě C [HCV]).

11. Klinicky významné abnormality ve screeningových laboratorních testech, včetně:

    a) Hematokrit méně než 35 % u mužů a méně než 32 % u žen, absolutní počet neutrofilních buněk < 1500/ul (s výjimkou zdokumentované anamnézy chronické benigní neutropenie) nebo počet krevních destiček < 120 000/ul ; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,4 nebo jiná koagulopatie potvrzená opakovaným hodnocením.

12. Postižení, které může účastníkovi bránit ve splnění všech studijních požadavků (např. slepota, hluchota, vážné jazykové potíže atd.).

13. Do 4 týdnů od screeningové návštěvy nebo během studie by měla být zahájena současná léčba antipsychotiky, antiepileptiky, centrálně účinnými léky na vysoký krevní tlak (např. valproát, lithium); nebo benzodiazepiny, s následující výjimkou:

    a) Nízká dávka lorazepamu může být použita pro sedaci před MRI vyšetřením u účastníků vyžadujících sedaci. Podle uvážení zkoušejícího může být před skenováním podán perorálně 0,5 až 1 mg s jednou opakovanou dávkou, pokud je první dávka neúčinná. Pro vyšetření magnetickou rezonancí nelze použít více než celkem 2 mg lorazepamu.

14. Jakákoli porucha, která by mohla narušit vstřebávání, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků (např. onemocnění tenkého střeva, Crohnova choroba, celiakie nebo onemocnění jater).
15. Nootropika kromě stabilních léků proti AD (inhibitory acetylcholinesterázy a memantin).
16. Podezření nebo známé zneužívání drog nebo alkoholu, tj. více než přibližně 60 g alkoholu (přibližně 1 litr piva nebo 0,5 litru vína) denně.
17. Podezřelá nebo známá alergie na kteroukoli složku studované léčby.
18. Zařazení do jiné výzkumné studie nebo užívání hodnoceného léku během předchozích 30 dnů nebo 5 poločasů testovaného léku, podle toho, co je delší.
19. Příjem léků nebo látek potenciálně zapojených do klinicky významné indukce nebo inhibice lékových interakcí zprostředkovaných CYP3A4 nebo P-gp s CT1812 během 4 týdnů nebo 5 poločasů interagujícího léku před podáním CT1812 a v průběhu studie. 2 týdny před podáním a během studie je třeba se vyhnout grapefruitové šťávě. Úplný seznam zakázaných látek naleznete v příloze A.
20. Expozice imunomodulátorům, anti Ap vakcínám, pasivní imunoterapii AD (např. monoklonální protilátky) během posledních 180 dnů a/nebo expozice BACE inhibitorům během posledních 30 dnů
21. Předpokládané užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) více než 14 dní od výchozího stavu/dne 1 do dne 182. Kontraindikace k provedení LP včetně, ale bez omezení na: neschopnost tolerovat přiměřeně flektovanou polohu po dobu nezbytnou k provedení LP; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,4 nebo jiná koagulopatie; počet krevních destiček < 120 000/μl; infekce v požadovaném místě LP; užívání antikoagulačních léků do 90 dnů od screeningu (nízké dávky aspirinu jsou povoleny); degenerativní artritida bederní páteře; podezření na nekomunikující hydrocefalus nebo intrakraniální masu; předchozí anamnéza hmoty nebo traumatu páteře.
22. Jakákoli podmínka, která podle názoru Zkoušejícího nebo Sponzora činí účastníka nevhodným pro zařazení.