Klinische Pilotstudie zu CT1812 bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit mit EEG

Einschlusskriterien:

1. Frauen im nicht gebärfähigen Alter und Männer im Alter von 50 bis einschließlich 85 Jahren mit einer Diagnose einer leichten bis mittelschweren Alzheimer-Krankheit gemäß den NIA-AA-Kriterien von 2018 und einer mindestens 6-monatigen Vorgeschichte mit nachlassender kognitiver Funktion, dokumentiert im Krankenakte.

   i) Nicht gebärfähiges Potenzial für Frauen ist definiert als postmenopausal (letzte Menstruation länger als 24 Monate) oder sich einer dokumentierten bilateralen Tubenligatur oder Hysterektomie unterzogen. Wenn die letzte Menstruation weniger als 24 Monate zurückliegt, kann ein Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH)-Wert verwendet werden, der den postmenopausalen Status bestätigt.

   ii) Männliche Teilnehmer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis Kondome zu verwenden. Weibliche Partner sollten auch erwägen, ein akzeptables Mittel zur Empfängnisverhütung zu verwenden, obwohl dies nicht obligatorisch ist. Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung gehören Abstinenz, Antibabypillen oder jede Doppelkombination aus: Intrauterinpessar (IUP), Kondom für Mann oder Frau, Diaphragma, Schwamm und Gebärmutterhalskappe.

2. CSF-positiv für Amyloid Beta (wie im Studienhandbuch definiert). Historische CSF-Ergebnisse werden berücksichtigt, vorausgesetzt, die Ergebnisse stimmen mit dem CSF-Amyloid-Beta-Schwellenwert überein, der für die Aufnahme erforderlich ist, und nach einer Diskussion mit dem medizinischen Monitor; Im Rahmen des Screening-Verfahrens ist jedoch weiterhin ein LP erforderlich
3. Neuroimaging (MRT) im Einklang mit der klinischen Diagnose der Alzheimer-Krankheit und ohne Befund signifikanter Ausschlussanomalien (siehe Abschnitt 9.3 Ausschlusskriterien Nr. 4). Ein historisches MRT bis zu 1 Jahr vor dem Screening kann verwendet werden, solange keine klinisch-neurologischen Zwischenfälle aufgetreten sind, die auf eine Veränderung des MRT-Scans hindeuten könnten.
4. MMSE 18-26 inklusive.
5. Geriatric Depression Scale (GDS) ≤ 6 ohne aktive Depression (siehe Abschnitt 9.3 Ausschlusskriterium Nr. 6).
6. Formale Ausbildung von 8 oder mehr Jahren.
7. Die Teilnehmer müssen einen Betreuer/Studienpartner haben, der nach Ansicht des Hauptprüfarztes des Zentrums für eine ausreichende Anzahl von Stunden pro Woche Kontakt mit dem Studienteilnehmer hat, um informative Antworten auf die Protokollbewertungen zu geben, die Verabreichung des Studienmedikaments zu überwachen und ist bereit und in der Lage sind, an allen Studienbesuchen und einigen Studienbewertungen teilzunehmen. Die Pflegekraft/der Studienpartner muss eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgeben.
8. Teilnehmer, die zu Hause oder in der Gemeinschaft leben (betreutes Wohnen akzeptabel).
9. Die Teilnehmer dürfen keine bekannten Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln haben.
10. Stabile pharmakologische Behandlung aller anderen chronischen Erkrankungen für mindestens 30 Tage vor dem Screening.
11. Muss der Genotypisierung von Apolipoprotein E (APOE) zustimmen.
12. Die Teilnehmer müssen im Allgemeinen gesund sein und über ausreichende Mobilität (gehfähig oder gehhilfe, dh Gehhilfe oder Stock), Seh- und Hörvermögen (Hörgerät zulässig) verfügen, um die Testverfahren einzuhalten.
13. Muss in der Lage sein, alle Screening-Bewertungen abzuschließen.

Ausschlusskriterien:

1. Krankenhausaufenthalt (außer bei geplanten Eingriffen) oder Änderung der chronischen Begleitmedikation innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.
2. Teilnehmer, die in einer Pflegeeinrichtung mit kontinuierlicher Pflege leben.
3. Kontraindikationen für die MRT-Untersuchung aus irgendeinem Grund.
4. Screening-MRT (oder historisches MRT, falls zutreffend) des Gehirns, das auf eine signifikante Anomalie hinweist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf frühere Blutungen oder Infarkte > 1 cm3, > 3 lakunäre Infarkte, Hirnquetschung, Enzephalomalazie, Aneurysma, vaskuläre Fehlbildung, subdurales Hämatom , Hydrozephalus, raumfordernde Läsion (z. B. Abszess oder Hirntumor wie Meningiom).

5. Klinische oder Laborbefunde im Einklang mit:

   1. Andere primäre degenerative Demenz (Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporale Demenz, Huntington-Krankheit, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Down-Syndrom usw.).
   2. Andere neurodegenerative Erkrankungen (Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose usw.).
   3. Anfallsleiden.
   4. Andere infektiöse, metabolische oder systemische Erkrankungen, die das zentrale Nervensystem betreffen (Syphilis, vorhandene Hypothyreose, vorhandener Vitamin-B12- oder Folatmangel, andere Laborwerte etc.).
6. Eine aktuelle DSM-V-Diagnose einer aktiven schweren Depression, Schizophrenie oder bipolaren Störung. Teilnehmer mit depressiven Symptomen, die durch eine stabile Dosis eines Antidepressivums erfolgreich behandelt wurden, dürfen teilnehmen.

7. Klinisch signifikante, fortgeschrittene oder instabile Erkrankung, die die Ergebnisbewertung beeinträchtigen kann, wie z. B.:

   1. Chronische Lebererkrankung, Anomalien der Leberfunktionstests oder andere Anzeichen einer Leberinsuffizienz (ALT, AST, alkalische Phosphatase > 1,5 ULN, Laktatdehydrogenase (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Ateminsuffizienz.
   3. Niereninsuffizienz eGFR < 50 ml/min basierend auf der CKD-EPI-Formel,
   4. Herzerkrankungen (Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening).
   5. Bradykardie (< 50/min.) oder Tachykardie (> 100/min).
   6. Schlecht behandelte Hypertonie (systolisch > 160 mm Hg und/oder diastolisch > 95 mm Hg) oder Hypotonie (systolisch < 90 mm Hg und/oder diastolisch < 60 mm Hg).
   7. Unkontrollierter Diabetes bei bekannten Diabetikern, definiert durch Hämoglobin A1c (HbA1c) > 7,5.
8. Vorgeschichte von Krebs innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening mit Ausnahme von vollständig entferntem nicht-melanozytärem Hautkrebs oder nicht metastasiertem Prostatakrebs, der seit mindestens 6 Monaten stabil ist.
9. Seropositiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV).
10. Vorgeschichte von akuter/chronischer Hepatitis B oder C und/oder Träger von Hepatitis B (seropositiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen [HbsAg] oder Anti-Hepatitis C [HCV]-Antikörper).

11. Klinisch signifikante Anomalien bei Screening-Labortests, einschließlich:

    a) Hämatokrit weniger als 35 % bei Männern und weniger als 32 % bei Frauen, absolute neutrophile Zellzahl von < 1500/uL (mit Ausnahme einer dokumentierten Vorgeschichte einer chronischen gutartigen Neutropenie) oder Thrombozytenzahl von < 120.000/uL ; International Normalized Ratio (INR) > 1,4 oder andere Gerinnungsstörung, bestätigt durch wiederholte Beurteilung.

12. Behinderung, die den Teilnehmer möglicherweise daran hindert, alle Studienanforderungen zu erfüllen (z. B. Blindheit, Taubheit, schwere Sprachschwierigkeiten usw.).

13. Innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening-Besuch oder während der Studie gleichzeitige Behandlung mit Antipsychotika, Antiepileptika, zentral wirksamen Antihypertensiva (z. B. Clonidin, L-Methyl-Dopa, Guanidin, Guanfacin usw.), Beruhigungsmittel, Opioide, Stimmungsstabilisatoren (z. B. , Valproat, Lithium); oder Benzodiazepine, mit folgender Ausnahme:

    a) Niedrig dosiertes Lorazepam kann zur Sedierung vor der MRT-Untersuchung für die Teilnehmer verwendet werden, die eine Sedierung benötigen. Nach Ermessen des Prüfarztes können 0,5 bis 1 mg oral vor dem Scan verabreicht werden, wobei eine einmalige Wiederholungsdosis verabreicht wird, wenn die erste Dosis unwirksam ist. Für die MRT-Untersuchung dürfen insgesamt nicht mehr als 2 mg Lorazepam verwendet werden.

14. Jede Störung, die die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen könnte (z. B. Dünndarmerkrankung, Morbus Crohn, Zöliakie oder Lebererkrankung).
15. Nootropika außer stabilen AD-Medikamenten (Acetylcholinesterase-Hemmer und Memantin).
16. Verdacht auf oder bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch, dh mehr als ca. 60 g Alkohol (ca. 1 Liter Bier oder 0,5 Liter Wein) pro Tag.
17. Vermutete oder bekannte Allergie gegen Bestandteile der Studienbehandlungen.
18. Aufnahme in eine andere Prüfstudie oder Einnahme des Prüfpräparats innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
19. Einnahme von Arzneimitteln oder Substanzen, die möglicherweise an einer klinisch signifikanten Induktion oder Hemmung von CYP3A4- oder P-gp-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen mit CT1812 beteiligt sind, innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des interagierenden Arzneimittels vor der Verabreichung von CT1812 und während der gesamten Studie. Grapefruitsaft sollte in den 2 Wochen vor der Einnahme und während der gesamten Studie vermieden werden. Siehe Anhang A für eine vollständige Liste der verbotenen Substanzen.
20. Exposition gegenüber Immunmodulatoren, Anti-Aβ-Impfstoffen, passiven Immuntherapien für AD (z. B. monoklonale Antikörper) innerhalb der letzten 180 Tage und/oder Exposition gegenüber BACE-Inhibitoren innerhalb der letzten 30 Tage
21. Voraussichtliche Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) an mehr als 14 Tagen von Baseline/Tag 1 bis Tag 182. Kontraindikation für die Durchführung einer LP, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Unfähigkeit, eine angemessen gebeugte Position für die Zeit zu tolerieren, die zur Durchführung einer LP erforderlich ist; International Normalized Ratio (INR) > 1,4 oder andere Koagulopathie; Thrombozytenzahl von < 120.000/μl; Infektion an der gewünschten LP-Stelle; Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening (niedrig dosiertes Aspirin ist erlaubt); degenerative Arthritis der Lendenwirbelsäule; Verdacht auf nicht kommunizierenden Hydrozephalus oder intrakranielle Raumforderung; Vorgeschichte von Wirbelsäulenmasse oder Trauma.
22. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes oder des Sponsors den Teilnehmer für die Aufnahme ungeeignet macht.