Pilotażowe badanie kliniczne CT1812 w łagodnej do umiarkowanej chorobie Alzheimera przy użyciu EEG

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni w wieku od 50 do 85 lat włącznie z rozpoznaniem łagodnej do umiarkowanej choroby Alzheimera zgodnie z kryteriami NIA-AA z 2018 r. Historia choroby.

   i) Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, definiuje się jako kobiety po menopauzie (ostatnia miesiączka dłuższa niż 24 miesiące) lub po udokumentowanym obustronnym podwiązaniu jajowodów lub histerektomii. Jeśli ostatnia miesiączka jest krótsza niż 24 miesiące, można zastosować stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy, potwierdzające stan pomenopauzalny.

   ii) Uczestnicy płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Partnerki powinny również rozważyć zastosowanie akceptowalnych środków kontroli urodzeń, chociaż nie jest to obowiązkowe. Dopuszczalne formy kontroli urodzeń obejmują abstynencję, pigułki antykoncepcyjne lub dowolną podwójną kombinację: wkładki wewnątrzmacicznej (IUD), męskiej lub żeńskiej prezerwatywy, diafragmy, gąbki i kapturka naszyjkowego.

2. CSF dodatni dla amyloidu beta (zgodnie z definicją w podręczniku badania). Historyczne wyniki płynu mózgowo-rdzeniowego będą brane pod uwagę pod warunkiem, że będą zgodne z progiem beta amyloidu płynu mózgowo-rdzeniowego wymaganym do włączenia i po omówieniu z monitorem medycznym; jednak LP jest nadal wymagany jako część procedur przesiewowych
3. Neuroobrazowanie (MRI) zgodne z rozpoznaniem klinicznym choroby Alzheimera i bez stwierdzenia istotnych nieprawidłowości wykluczających (patrz punkt 9.3, kryteria wykluczenia nr 1). 4). Historyczne MRI, do 1 roku przed badaniem przesiewowym, może być użyte, o ile nie wystąpiły interwałowe kliniczne zdarzenia neurologiczne, które mogłyby sugerować zmianę w badaniu MRI.
4. MMSE 18-26 włącznie.
5. Geriatryczna Skala Depresji (GDS) ≤ 6 bez czynnej depresji (patrz rozdział 9.3 kryteria wykluczenia nr 6).
6. Formalne wykształcenie trwające 8 lub więcej lat.
7. Uczestnicy muszą mieć opiekuna/partnera badawczego, który w opinii głównego badacza ośrodka ma kontakt z uczestnikiem badania przez wystarczającą liczbę godzin tygodniowo, aby udzielić odpowiedzi informacyjnych na temat oceny protokołu, nadzorować podawanie badanego leku i jest chętny i zdolny do uczestniczenia we wszystkich wizytach w ośrodkach badawczych i niektórych ocenach badań. Opiekun/partner badania musi przedstawić pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
8. Uczestnicy mieszkający w domu lub w społeczności (dopuszczalne mieszkanie wspomagane).
9. Uczestnicy nie mogą mieć znanej historii trudności w połykaniu kapsułek.
10. Stabilne leczenie farmakologiczne wszelkich innych chorób przewlekłych przez co najmniej 30 dni przed badaniem przesiewowym.
11. Musi wyrazić zgodę na genotypowanie apolipoproteiny E (APOE).
12. Uczestnicy powinni być ogólnie zdrowi, a ich sprawność ruchowa (poruszająca się lub wspomagana chodzeniem, tj. chodzik lub laska), wzrok i słuch (dopuszczalny aparat słuchowy) są wystarczające do przestrzegania procedur testowych.
13. Musi być w stanie ukończyć wszystkie oceny przesiewowe.

Kryteria wyłączenia:

1. Hospitalizacja (z wyjątkiem zabiegów planowych) lub zmiana leków przewlekle towarzyszących w ciągu 1 miesiąca przed skriningiem.
2. Uczestnicy mieszkający w placówce opieki całodobowej.
3. Przeciwwskazania do badania MRI bez względu na przyczynę.
4. Przesiewowy MRI (lub MRI w przeszłości, jeśli dotyczy) mózgu wskazujący na istotne nieprawidłowości, w tym między innymi wcześniejszy krwotok lub zawał > 1 cm3, > 3 zawały lakunarne, stłuczenie mózgu, rozmiękanie mózgu, tętniak, malformacja naczyniowa, krwiak podtwardówkowy wodogłowie, zmiana zajmująca przestrzeń (np. ropień lub guz mózgu, taki jak oponiak).

5. Wyniki kliniczne lub laboratoryjne zgodne z:

   1. Inne pierwotne otępienie zwyrodnieniowe (otępienie z ciałami Lewy'ego, otępienie czołowo-skroniowe, choroba Huntingtona, choroba Creutzfeldta-Jakoba, zespół Downa itp.).
   2. Inne stany neurodegeneracyjne (choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne itp.).
   3. Zaburzenie napadowe.
   4. Inne choroby zakaźne, metaboliczne lub ogólnoustrojowe wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (kiła, obecna niedoczynność tarczycy, obecny niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego, inne wyniki badań laboratoryjnych itp.).
6. Aktualna diagnoza DSM-V aktywnej dużej depresji, schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Wstęp mają uczestnicy z objawami depresyjnymi skutecznie leczonymi stabilną dawką leku przeciwdepresyjnego.

7. Klinicznie istotna, zaawansowana lub niestabilna choroba, która może zakłócać ocenę wyników, taka jak:

   1. Przewlekła choroba wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby lub inne objawy niewydolności wątroby (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa > 1,5 GGN, dehydrogenaza mleczanowa (LDH) > 1,5 x GGN).
   2. Niewydolność oddechowa.
   3. Niewydolność nerek eGFR < 50 ml/min na podstawie wzoru CKD-EPI,
   4. Choroby serca (zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, niewydolność serca, kardiomiopatia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym).
   5. Bradykardia (< 50/min.) lub tachykardia (> 100/min.).
   6. Źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe > 160 mm Hg i/lub rozkurczowe > 95 mm Hg) lub niedociśnienie (skurczowe < 90 mm Hg i/lub rozkurczowe < 60 mm Hg).
   7. Niekontrolowana cukrzyca u znanych diabetyków, określona przez stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) > 7,5.
8. Historia raka w ciągu 3 lat od badania przesiewowego, z wyjątkiem całkowicie wyciętych nieczerniakowych raków skóry lub raka prostaty bez przerzutów, który był stabilny przez co najmniej 6 miesięcy.
9. Seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
10. Historia ostrego/przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C i/lub nosicieli wirusowego zapalenia wątroby typu B (serododatni w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg] lub przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C [HCV]).

11. Klinicznie istotne nieprawidłowości w przesiewowych badaniach laboratoryjnych, w tym:

    a) Hematokryt poniżej 35% u mężczyzn i poniżej 32% u kobiet, bezwzględna liczba neutrofilów <1500/ul (z wyjątkiem udokumentowanej historii przewlekłej łagodnej neutropenii) lub liczba płytek krwi <120 000/ul ; międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,4 lub inna koagulopatia potwierdzona powtórną oceną.

12. Niepełnosprawność, która może uniemożliwić uczestnikowi ukończenie wszystkich wymagań dotyczących nauki (np. ślepota, głuchota, poważne trudności językowe itp.).

13. W ciągu 4 tygodni od wizyty przesiewowej lub w trakcie badania równoczesne leczenie lekami przeciwpsychotycznymi, przeciwpadaczkowymi, działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. walproinian, lit); lub benzodiazepiny, z następującym wyjątkiem:

    a) Lorazepam w małej dawce może być użyty do uspokojenia przed badaniem MRI u uczestników wymagających uspokojenia. Według uznania badacza, przed badaniem można podać doustnie 0,5 do 1 mg, jeśli pierwsza dawka jest nieskuteczna. Do badania MRI można użyć maksymalnie 2 mg lorazepamu.

14. Jakiekolwiek zaburzenie, które może zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków (np. choroba jelita cienkiego, choroba Leśniowskiego-Crohna, celiakia lub choroba wątroby).
15. Leki nootropowe z wyjątkiem stabilnych leków AD (inhibitory acetylocholinoesterazy i memantyna).
16. Podejrzewane lub znane nadużywanie narkotyków lub alkoholu, tj. ponad około 60 g alkoholu (około 1 litra piwa lub 0,5 litra wina) dziennie.
17. Podejrzenie lub stwierdzona alergia na którykolwiek składnik badanych leków.
18. Włączenie do innego badania badawczego lub przyjęcie badanego leku w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
19. Przyjmowanie leków lub substancji potencjalnie zaangażowanych w klinicznie istotną indukcję lub hamowanie interakcji leków z CT1812, w których pośredniczy CYP3A4 lub P-gp, w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku wchodzącego w interakcje przed podaniem CT1812 i przez cały czas trwania badania. Soku grejpfrutowego należy unikać na 2 tygodnie przed podaniem dawki i przez cały czas trwania badania. Zobacz Dodatek A, aby zapoznać się z pełną listą zabronionych substancji.
20. Narażenie na immunomodulatory, szczepionki anty-Aβ, bierne immunoterapie AD (np. przeciwciała monoklonalne) w ciągu ostatnich 180 dni i/lub narażenie na inhibitory BACE w ciągu ostatnich 30 dni
21. Przewidywane stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) przez więcej niż 14 dni od wartości początkowej/dnia 1 do dnia 182. Przeciwwskazaniem do wykonania LP jest m.in.: niezdolność do tolerowania odpowiednio zgiętej pozycji przez czas niezbędny do wykonania LP; międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,4 lub inna koagulopatia; liczba płytek krwi < 120 000/μl; infekcja w żądanym miejscu LP; przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych w ciągu 90 dni od badania przesiewowego (dopuszczalna jest niska dawka aspiryny); zwyrodnieniowe zapalenie stawów kręgosłupa lędźwiowego; podejrzenie wodogłowia nieprzekazywalnego lub guza wewnątrzczaszkowego; wcześniejsza historia masy kręgosłupa lub urazu.
22. Każdy stan, który w opinii Badacza lub Sponsora sprawia, że ​​uczestnik nie nadaje się do włączenia.