Пилотное клиническое исследование CT1812 при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести с использованием ЭЭГ

Критерии включения:

1. Женщины недетородного возраста и мужчины в возрасте от 50 до 85 лет включительно с диагнозом болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести по критериям NIA-AA 2018 г. и не менее чем 6-месячным анамнезом снижения когнитивных функций, документированного в медицинская запись.

   i) Недетородный потенциал для женщин определяется как постменопаузальный (последние менструации более 24 месяцев) или перенесшие задокументированную двустороннюю перевязку маточных труб или гистерэктомию. Если последние менструации были менее 24 месяцев, можно использовать значение сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), подтверждающее постменопаузальный статус.

   ii) Участники мужского пола, ведущие половую жизнь с женщиной детородного возраста, должны дать согласие на использование презервативов во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы. Партнеры-женщины также должны рассмотреть возможность использования приемлемых средств контроля над рождаемостью, хотя это и не является обязательным. Приемлемые формы контроля над рождаемостью включают воздержание, противозачаточные таблетки или любую двойную комбинацию: внутриматочная спираль (ВМС), мужской или женский презерватив, диафрагму, губку и цервикальный колпачок.

2. ЦСЖ положительный на бета-амилоид (как определено в руководстве по исследованию). Исторические результаты CSF будут учитываться при условии, что результаты соответствуют пороговому значению бета-амилоида CSF, необходимому для включения, и после обсуждения с медицинским наблюдателем; тем не менее, LP по-прежнему требуется как часть процедур проверки
3. Нейровизуализация (МРТ), согласующаяся с клиническим диагнозом болезни Альцгеймера и не обнаруживающая значительных отклонений от нормы (см. 4). МРТ в анамнезе за 1 год до скрининга может быть использована при условии отсутствия интервальных клинических неврологических событий, которые могут свидетельствовать об изменении результатов МРТ.
4. MMSE 18-26 включительно.
5. Гериатрическая шкала депрессии (GDS) ≤ 6 без активной депрессии (см. Раздел 9.3, критерии исключения № 6).
6. Формальное образование 8 и более лет.
7. У участников должен быть опекун/партнер по исследованию, который, по мнению главного исследователя центра, контактирует с участником исследования в течение достаточного количества часов в неделю, чтобы давать информативные ответы на оценки протокола, контролировать введение исследуемого препарата и желающие и способные участвовать во всех посещениях исследовательских центров и некоторых оценках исследования. Опекун / партнер по исследованию должен предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании.
8. Участники, живущие дома или в сообществе (приемлемо проживание с помощью).
9. У участников не должно быть известных проблем с глотанием капсул.
10. Стабильное фармакологическое лечение любых других хронических состояний в течение как минимум 30 дней до скрининга.
11. Необходимо согласие на генотипирование аполипопротеина Е (АРОЕ).
12. Участники должны быть в целом здоровы и иметь подвижность (ходьба или помощь при передвижении, т. е. ходунки или трость), зрение и слух (допустимо использование слухового аппарата), достаточные для соответствия процедурам тестирования.
13. Должен быть в состоянии выполнить все скрининговые оценки.

Критерий исключения:

1. Госпитализация (за исключением плановых процедур) или смена хронического сопутствующего лечения в течение 1 месяца до скрининга.
2. Участники, проживающие в учреждении постоянного ухода.
3. Противопоказания к МРТ-обследованию по каким-либо причинам.
4. Скрининговая МРТ (или ретроспективная МРТ, если применимо) головного мозга, указывающая на значительную аномалию, включая, помимо прочего, предшествующее кровоизлияние или инфаркт > 1 см3, > 3 лакунарных инфаркта, ушиб головного мозга, энцефаломаляцию, аневризму, сосудистую мальформацию, субдуральную гематому , гидроцефалия, объемное поражение (например, абсцесс или опухоль головного мозга, такая как менингиома).

5. Клинические или лабораторные данные, соответствующие:

   1. Другие первичные дегенеративные деменции (деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, болезнь Гентингтона, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, синдром Дауна и др.).
   2. Другие нейродегенеративные состояния (болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и др.).
   3. Эпилепсия.
   4. Другие инфекционные, метаболические или системные заболевания, поражающие центральную нервную систему (сифилис, существующий гипотиреоз, существующий дефицит витамина B12 или фолиевой кислоты, другие лабораторные показатели и т. д.).
6. Текущий диагноз DSM-V активной большой депрессии, шизофрении или биполярного расстройства. Участникам с депрессивными симптомами, успешно управляемыми стабильной дозой антидепрессанта, разрешен вход.

7. Клинически значимое, распространенное или нестабильное заболевание, которое может повлиять на оценку результатов, например:

   1. Хронические заболевания печени, нарушения функциональных проб печени или другие признаки печеночной недостаточности (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза > 1,5 ВГН, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) > 1,5 х ВГН).
   2. Дыхательная недостаточность.
   3. Почечная недостаточность рСКФ < 50 мл/мин по формуле CKD-EPI,
   4. Заболевания сердца (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия в течение 6 месяцев до скрининга).
   5. Брадикардия (< 50/мин.) или тахикардия (> 100/мин).
   6. Плохо управляемая артериальная гипертензия (систолическое > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое > 95 мм рт. ст.) или гипотензия (систолическое < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое < 60 мм рт. ст.).
   7. Неконтролируемый диабет у известных диабетиков, определяемый гемоглобином A1c (HbA1c)> 7,5.
8. Рак в анамнезе в течение 3 лет после скрининга, за исключением полностью иссеченного немеланомного рака кожи или неметастатического рака предстательной железы, который был стабилен в течение как минимум 6 месяцев.
9. Серопозитивный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
10. История острого/хронического гепатита B или C и/или носительства гепатита B (серопозитивный на поверхностный антиген гепатита B [HbsAg] или антитела против гепатита C [HCV]).

11. Клинически значимые отклонения при скрининговых лабораторных исследованиях, в том числе:

    а) гематокрит менее 35% у мужчин и менее 32% у женщин, абсолютное количество нейтрофильных клеток <1500/мкл (за исключением документально подтвержденной хронической доброкачественной нейтропении в анамнезе) или количество тромбоцитов <120 000/мкл ; международное нормализованное отношение (МНО) > 1,4 или другая коагулопатия, подтвержденная повторной оценкой.

12. Инвалидность, которая может помешать участнику выполнить все требования исследования (например, слепота, глухота, серьезные трудности с речью и т. д.).

13. В течение 4 недель после визита для скрининга или во время исследования одновременное лечение нейролептиками, противоэпилептическими препаратами, антигипертензивными препаратами центрального действия (например, клонидином, L-метилдопа, гуанидином, гуанфацином и т. д.), седативными средствами, опиоидами, стабилизаторами настроения (например, , вальпроат, литий); или бензодиазепины, за следующим исключением:

    а) Низкая доза лоразепама может использоваться для седации перед МРТ для тех участников, которым требуется седация. По усмотрению исследователя, от 0,5 до 1 мг можно вводить перорально перед сканированием с однократной повторной дозой, если первая доза неэффективна. Для МРТ можно использовать не более 2 мг лоразепама.

14. Любое расстройство, которое может нарушать всасывание, распределение, метаболизм или выведение лекарственных средств (например, заболевание тонкой кишки, болезнь Крона, глютеновая болезнь или заболевание печени).
15. Ноотропные препараты, за исключением устойчивых к атопическому дерматиту (ингибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин).
16. Подозреваемое или известное злоупотребление наркотиками или алкоголем, т. е. более примерно 60 г алкоголя (примерно 1 литр пива или 0,5 литра вина) в день.
17. Подозреваемая или известная аллергия на какие-либо компоненты исследуемого лечения.
18. Участие в другом исследовательском исследовании или прием исследуемого препарата в течение предшествующих 30 дней или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.
19. Прием лекарств или веществ, потенциально участвующих в клинически значимой индукции или ингибировании CYP3A4 или P-gp, опосредованных лекарственными взаимодействиями с CT1812, в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения взаимодействующего препарата до введения CT1812 и на протяжении всего исследования. Следует избегать употребления грейпфрутового сока за 2 недели до приема препарата и на протяжении всего исследования. Полный список запрещенных веществ см. в Приложении А.
20. Воздействие иммуномодуляторов, вакцин против Аβ, пассивная иммунотерапия БА (например, моноклональные антитела) в течение последних 180 дней и/или воздействие ингибиторов ВАСЕ в течение последних 30 дней
21. Предполагаемое использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в течение более 14 дней с исходного уровня/дня 1 до дня 182. Противопоказания к проведению LP, включая, но не ограничиваясь: неспособность терпеть положение с соответствующим согнутым телом в течение времени, необходимого для выполнения LP; международное нормализованное отношение (МНО) > 1,4 или другая коагулопатия; количество тромбоцитов < 120 000/мкл; инфицирование желаемого участка LP; прием антикоагулянтов в течение 90 дней после скрининга (разрешены низкие дозы аспирина); дегенеративный артрит поясничного отдела позвоночника; подозрение на несообщающуюся гидроцефалию или внутричерепное образование; наличие в анамнезе массы позвоночника или травмы.
22. Любое состояние, которое, по мнению Исследователя или Спонсора, делает участника непригодным для включения.