Pilot klinisk undersøgelse af CT1812 i mild til moderat Alzheimers sygdom ved hjælp af EEG

Inklusionskriterier:

1. Kvinder i ikke-fertil alder og mænd i alderen 50 til 85 år inklusive, med en diagnose af mild til moderat Alzheimers sygdom i henhold til 2018 NIA-AA-kriterierne og mindst en 6-måneders historie med fald i kognitiv funktion dokumenteret i lægejournal.

   i) Ikke-fertilitet for kvinder er defineret som postmenopausal (sidste menstruation mere end 24 måneder) eller undergået en dokumenteret bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Hvis den sidste menstruation er mindre end 24 måneder, kan en serum follikelstimulerende hormon (FSH) værdi, der bekræfter postmenopausal status, anvendes.

   ii) Mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge kondom under undersøgelsen og i 3 måneder efter sidste dosis. Kvindelige partnere bør også overveje at bruge et acceptabelt præventionsmiddel, selvom det ikke er obligatorisk. Acceptable former for prævention omfatter abstinens, p-piller eller en hvilken som helst dobbeltkombination af: intrauterin enhed (IUD), mandlig eller kvindelig kondom, mellemgulv, svamp og cervikal hætte.

2. CSF positiv for amyloid beta (som defineret i studievejledningen). Historiske CSF-resultater vil blive overvejet, forudsat at resultaterne er i overensstemmelse med CSF-amyloid beta-tærskelværdien, der kræves for inklusion og efter diskussion med den medicinske monitor; dog er en LP stadig påkrævet som en del af screeningsprocedurer
3. Neuroimaging (MRI) i overensstemmelse med den kliniske diagnose af Alzheimers sygdom og uden fund af væsentlige udelukkelsesabnormiteter (se afsnit 9.3 eksklusionskriterier nr. 4). En historisk MR, op til 1 år før screening, kan anvendes, så længe der ikke har været interval kliniske neurologiske hændelser, der kan tyde på en ændring i MR-scanningen.
4. MMSE 18-26 inklusive.
5. Geriatrisk depressionsskala (GDS) ≤ 6 uden aktiv depression (se afsnit 9.3 eksklusionskriterier nr. 6).
6. Formel uddannelse på 8 eller flere år.
7. Deltagerne skal have en pårørende/studiepartner, som efter vurderingen af ​​stedets hovedforsker har kontakt med forsøgsdeltageren i et tilstrækkeligt antal timer om ugen til at give informative svar på protokolvurderingerne, føre tilsyn med administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet og er villig og i stand til at deltage i alle studiebesøg og nogle undersøgelsesvurderinger. Plejeren/undersøgelsespartneren skal give skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen.
8. Deltagere, der bor hjemme eller i samfundet (assisteret bolig acceptabelt).
9. Deltagerne må ikke have nogen kendt historie med besvær med at sluge kapsler.
10. Stabil farmakologisk behandling af andre kroniske tilstande i mindst 30 dage før screening.
11. Skal give samtykke til apolipoprotein E (APOE) genotypebestemmelse.
12. Deltagerne skal generelt være raske med mobilitet (ambulant eller ambulant-støttet, dvs. rollator eller stok), syn og hørelse (høreapparat tilladt) tilstrækkelig til at overholde testprocedurer.
13. Skal kunne gennemføre alle screeningsevalueringer.

Ekskluderingskriterier:

1. Hospitalsindlæggelse (undtagen planlagte procedurer) eller ændring af kronisk samtidig medicin inden for 1 måned før screening.
2. Deltagere, der bor på et kontinuerligt plejehjem.
3. Kontraindikationer til MR-undersøgelsen uanset årsag.
4. Screening af MR (eller historisk MR, hvis relevant) af hjernen, der indikerer signifikant abnormitet, herunder, men ikke begrænset til, tidligere blødning eller infarkt > 1 cm3, > 3 lakunære infarkter, cerebral kontusion, encephalomalaci, aneurisme, vaskulær misdannelse, subduralt hæmatom hydrocephalus, pladsoptager læsion (f.eks. abscess eller hjernetumor, såsom meningiom).

5. Kliniske eller laboratoriefund i overensstemmelse med:

   1. Anden primær degenerativ demens, (demens med Lewy-legemer, fronto-temporal demens, Huntingtons sygdom, Creutzfeldt-Jakobs sygdom, Downs syndrom osv.).
   2. Anden neurodegenerativ tilstand (Parkinsons sygdom, amyotrofisk lateral sklerose osv.).
   3. Anfaldsforstyrrelse.
   4. Andre infektionssygdomme, metaboliske eller systemiske sygdomme, der påvirker centralnervesystemet (syfilis, nuværende hypothyroidisme, nuværende vitamin B12- eller folatmangel, andre laboratorieværdier osv.).
6. En aktuel DSM-V-diagnose af aktiv svær depression, skizofreni eller bipolar lidelse. Deltagere med depressive symptomer, som med succes håndteres med en stabil dosis af et antidepressivum, får adgang.

7. Klinisk signifikant, fremskreden eller ustabil sygdom, der kan interferere med resultatevalueringer, såsom:

   1. Kronisk leversygdom, abnormiteter i leverfunktionsprøver eller andre tegn på leverinsufficiens (ALT, AST, alkalisk fosfatase > 1,5 ULN, lactatdehydrogenase (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Respiratorisk insufficiens.
   3. Nyreinsufficiens eGFR < 50 ml/min baseret på CKD-EPI-formlen,
   4. Hjertesygdomme (myokardieinfarkt, ustabil angina, hjertesvigt, kardiomyopati inden for 6 måneder før screening).
   5. Bradykardi (< 50/min.) eller takykardi (> 100/min.).
   6. Dårligt styret hypertension (systolisk > 160 mm Hg og/eller diastolisk > 95 mm Hg) eller hypotension (systolisk < 90 mm Hg og/eller diastolisk < 60 mm Hg).
   7. Ukontrolleret diabetes hos kendte diabetikere, som defineret ved hæmoglobin A1c (HbA1c) > 7,5.
8. Anamnese med kræft inden for 3 år efter screening med undtagelse af fuldt udskåret ikke-melanom hudkræft eller ikke-metastatisk prostatacancer, der har været stabil i mindst 6 måneder.
9. Seropositiv for human immundefektvirus (HIV).
10. Anamnese med akut/kronisk hepatitis B eller C og/eller bærere af hepatitis B (seropositiv for hepatitis B overfladeantigen [HbsAg] eller anti-hepatitis C [HCV] antistof).

11. Klinisk signifikante abnormiteter ved screening af laboratorietests, herunder:

    a) Hæmatokrit mindre end 35 % for mænd og mindre end 32 % for kvinder, absolut neutrofilcelletal på <1500/uL (med undtagelse af en dokumenteret historie med kronisk godartet neutropeni) eller blodpladecelletal på < 120.000/uL ; international normalized ratio (INR) > 1,4 eller anden koagulopati, bekræftet ved gentagen vurdering.

12. Handicap, der kan forhindre deltageren i at opfylde alle studiekrav (f.eks. blindhed, døvhed, alvorlige sprogvanskeligheder osv.).

13. Inden for 4 uger efter screeningsbesøg eller under undersøgelsen, samtidig behandling med antipsykotiske midler, antiepileptika, centralt aktive antihypertensiva (f.eks. clonidin, l-methyl dopa, guanidin, guanfacin osv.), beroligende midler, opioider, stemningsstabilisatorer (f.eks. valproat, lithium); eller benzodiazepiner, med følgende undtagelse:

    a) Lavdosis lorazepam kan bruges til sedation før MR-scanning til de deltagere, der har behov for sedation. Efter investigators skøn kan 0,5 til 1 mg gives oralt før scanning med en enkelt gentagen dosis givet, hvis den første dosis er ineffektiv. Der må ikke bruges mere end i alt 2 mg lorazepam til MR-skanningen.

14. Enhver lidelse, der kan forstyrre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler (f.eks. tyndtarmssygdom, Crohns sygdom, cøliaki eller leversygdom).
15. Nootropiske lægemidler undtagen stabile AD-medicin (acetylcholinesterasehæmmere og memantin).
16. Mistænkt eller kendt stof- eller alkoholmisbrug, dvs. mere end cirka 60 g alkohol (ca. 1 liter øl eller 0,5 liter vin) pr. dag.
17. Mistænkt eller kendt allergi over for komponenter i undersøgelsesbehandlingerne.
18. Tilmelding til en anden undersøgelsesundersøgelse eller indtagelse af forsøgslægemiddel inden for de foregående 30 dage eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst.
19. Indtagelse af lægemidler eller stoffer, der potentielt er involveret i klinisk signifikant induktion eller hæmning af CYP3A4- eller P-gp-medierede lægemiddelinteraktioner med CT1812, inden for 4 uger eller 5 halveringstider af det interagerende lægemiddel før administration af CT1812 og gennem hele undersøgelsen. Grapefrugtjuice bør undgås i de 2 uger før dosering og under hele undersøgelsen. Se bilag A for en komplet liste over forbudte stoffer.
20. Eksponering for immunmodulatorer, anti-Aβ-vacciner, passive immunterapier for AD (f.eks. monoklonale antistoffer) inden for de seneste 180 dage og/eller eksponering for BACE-hæmmere inden for de seneste 30 dage
21. Forventet brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) i mere end 14 dage fra baseline/dag 1 til dag 182. Kontraindikation til at gennemgå en LP, herunder, men ikke begrænset til: manglende evne til at tolerere en passende bøjet stilling i den tid, der er nødvendig for at udføre en LP; internationalt normaliseret forhold (INR) > 1,4 eller anden koagulopati; trombocyttal på < 120.000/μL; infektion på det ønskede LP-sted; tager antikoagulerende medicin inden for 90 dage efter screening (lavdosis aspirin er tilladt); degenerativ arthritis i lændehvirvelsøjlen; mistanke om ikke-kommunikerende hydrocephalus eller intrakraniel masse; tidligere historie med spinalmasse eller traumer.
22. Enhver betingelse, som efter efterforskerens eller sponsorens mening gør deltageren uegnet til inklusion.