Estudo clínico piloto de CT1812 na doença de Alzheimer leve a moderada usando EEG

Critério de inclusão:

1. Mulheres sem potencial para engravidar e homens, com idade entre 50 e 85 anos, inclusive, com diagnóstico de doença de Alzheimer leve a moderada de acordo com os critérios da NIA-AA de 2018 e histórico de declínio da função cognitiva de pelo menos 6 meses documentado no registo médico.

   i) O potencial de não engravidar para mulheres é definido como pós-menopausa (última menstruação superior a 24 meses) ou submetida a uma laqueadura bilateral documentada ou histerectomia. Se a última menstruação for inferior a 24 meses, pode ser usado um valor sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) confirmando o status pós-menopausa.

   ii) Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma mulher em idade fértil devem concordar em usar preservativos durante o estudo e por 3 meses após a última dose. As parceiras também devem considerar o uso de um meio aceitável de controle de natalidade, embora não seja obrigatório. Formas aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem abstinência, pílulas anticoncepcionais ou qualquer combinação dupla de: dispositivo intrauterino (DIU), preservativo masculino ou feminino, diafragma, esponja e capuz cervical.

2. LCR positivo para beta-amilóide (conforme definido no manual do estudo). Os resultados históricos do LCR serão considerados desde que os resultados sejam consistentes com o limiar de beta amilóide do LCR necessário para inclusão e após discussão com o monitor médico; no entanto, um LP ainda é necessário como parte dos procedimentos de triagem
3. Neuroimagem (MRI) consistente com o diagnóstico clínico da doença de Alzheimer e sem achados de anormalidades de exclusão significativas (consulte a Seção 9.3 critérios de exclusão no. 4). Uma ressonância magnética histórica, até 1 ano antes da triagem, pode ser usada, desde que não haja eventos neurológicos clínicos no intervalo que possam sugerir uma alteração na ressonância magnética.
4. MMSE 18-26 inclusive.
5. Escala de Depressão Geriátrica (GDS) ≤ 6 sem depressão ativa (ver Seção 9.3 critérios de exclusão nº 6).
6. Educação formal de 8 anos ou mais.
7. Os participantes devem ter um cuidador/parceiro de estudo que, na opinião do investigador principal do centro, tenha contato com o participante do estudo por um número suficiente de horas por semana para fornecer respostas informativas sobre as avaliações do protocolo, supervisionar a administração do medicamento do estudo e ser disposto e capaz de participar de todas as visitas ao local do estudo e de algumas avaliações do estudo. O cuidador/parceiro do estudo deve fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo.
8. Participantes que vivem em casa ou na comunidade (vida assistida aceitável).
9. Os participantes não devem ter histórico conhecido de dificuldade para engolir cápsulas.
10. Tratamento farmacológico estável de quaisquer outras condições crônicas por pelo menos 30 dias antes da triagem.
11. Deve consentir a genotipagem da apolipoproteína E (APOE).
12. Os participantes devem ser geralmente saudáveis ​​com mobilidade (ambulatório ou com auxílio ambulatorial, ou seja, andador ou bengala), visão e audição (aparelhos auditivos permitidos) suficientes para conformidade com os procedimentos de teste.
13. Deve ser capaz de concluir todas as avaliações de triagem.

Critério de exclusão:

1. Hospitalização (exceto para procedimentos planejados) ou mudança de medicação concomitante crônica dentro de 1 mês antes da triagem.
2. Participantes residentes em uma unidade de cuidados continuados.
3. Contra-indicações para o exame de ressonância magnética por qualquer motivo.
4. MRI de triagem (ou MRI histórica, se aplicável) do cérebro indicativo de anormalidade significativa, incluindo, mas não limitado a, hemorragia prévia ou infarto > 1 cm3, > 3 infartos lacunares, contusão cerebral, encefalomalácia, aneurisma, malformação vascular, hematoma subdural , hidrocefalia, lesão ocupando espaço (por exemplo, abscesso ou tumor cerebral, como meningioma).

5. Achados clínicos ou laboratoriais consistentes com:

   1. Outras demências degenerativas primárias, (demência com corpos de Lewy, demência fronto-temporal, doença de Huntington, doença de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Down, etc).
   2. Outra condição neurodegenerativa (doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, etc).
   3. Distúrbio convulsivo.
   4. Outras doenças infecciosas, metabólicas ou sistêmicas que afetem o sistema nervoso central (sífilis, apresentar hipotireoidismo, apresentar deficiência de vitamina B12 ou folato, outros valores laboratoriais etc).
6. Um diagnóstico DSM-V atual de depressão maior ativa, esquizofrenia ou transtorno bipolar. Participantes com sintomas depressivos controlados com sucesso por uma dose estável de um antidepressivo podem entrar.

7. Doença clinicamente significativa, avançada ou instável que pode interferir nas avaliações de resultados, como:

   1. Doença hepática crônica, anormalidades nos testes de função hepática ou outros sinais de insuficiência hepática (ALT, AST, fosfatase alcalina > 1,5 LSN, lactato desidrogenase (LDH) > 1,5 x LSN).
   2. Insuficiência respiratória.
   3. Insuficiência renal eGFR < 50 mL/min com base na fórmula CKD-EPI,
   4. Doença cardíaca (infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia dentro de 6 meses antes da triagem).
   5. Bradicardia (< 50/min.) ou taquicardia (> 100/min.).
   6. Hipertensão mal controlada (sistólica > 160 mm Hg e/ou diastólica > 95 mm Hg) ou hipotensão (sistólica < 90 mm Hg e/ou diastólica < 60 mm Hg).
   7. Diabetes não controlado em diabéticos conhecidos, conforme definido pela hemoglobina A1c (HbA1c) > 7,5.
8. História de câncer dentro de 3 anos após a triagem, com exceção de câncer de pele não melanoma totalmente excisado ou câncer de próstata não metastático estável por pelo menos 6 meses.
9. Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
10. História de hepatite B ou C aguda/crônica e/ou portadores de hepatite B (soropositivo para antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg] ou anticorpo anti-hepatite C [HCV]).

11. Anormalidades clinicamente significativas em exames laboratoriais de triagem, incluindo:

    a) Hematócrito inferior a 35% para homens e inferior a 32% para mulheres, contagem absoluta de neutrófilos <1500/uL (com exceção de história documentada de neutropenia benigna crônica) ou contagem de células plaquetárias < 120.000/uL ; razão normalizada internacional (INR) > 1,4 ou outra coagulopatia, confirmada por avaliação repetida.

12. Deficiência que pode impedir o participante de completar todos os requisitos do estudo (por exemplo, cegueira, surdez, dificuldade grave de linguagem, etc.).

13. Dentro de 4 semanas da visita de triagem ou durante o estudo, o tratamento concomitante com agentes antipsicóticos, antiepilépticos, drogas anti-hipertensivas centralmente ativas (por exemplo, clonidina, l-metil dopa, guanidina, guanfacina, etc.), sedativos, opioides, estabilizadores de humor (por exemplo, , valproato, lítio); ou benzodiazepínicos, com a seguinte exceção:

    a) Baixa dose de lorazepam pode ser usada para sedação antes da ressonância magnética para os participantes que necessitam de sedação. A critério do investigador, 0,5 a 1 mg podem ser administrados por via oral antes do exame com uma única dose repetida administrada se a primeira dose for ineficaz. Não mais do que um total de 2 mg de lorazepam pode ser usado para o exame de ressonância magnética.

14. Qualquer distúrbio que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas (por exemplo, doença do intestino delgado, doença de Crohn, doença celíaca ou doença hepática).
15. Drogas nootrópicas, exceto medicamentos AD estáveis ​​(inibidores da acetilcolinesterase e memantina).
16. Abuso de drogas ou álcool suspeito ou conhecido, ou seja, mais de aproximadamente 60 g de álcool (aproximadamente 1 litro de cerveja ou 0,5 litro de vinho) por dia.
17. Alergia suspeita ou conhecida a qualquer componente dos tratamentos do estudo.
18. Inscrição em outro estudo experimental ou ingestão do medicamento experimental nos 30 dias anteriores ou 5 meias-vidas do medicamento experimental, o que for mais longo.
19. Ingestão de drogas ou substâncias potencialmente envolvidas na indução ou inibição clinicamente significativa de interações medicamentosas mediadas por CYP3A4 ou P-gp com CT1812, dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga interativa antes da administração de CT1812 e ao longo do estudo. O sumo de toranja deve ser evitado nas 2 semanas anteriores à administração e ao longo do estudo. Consulte o Apêndice A para obter uma lista completa de substâncias proibidas.
20. Exposição a imunomoduladores, vacinas anti-Aβ, imunoterapias passivas para DA (por exemplo, anticorpos monoclonais) nos últimos 180 dias e/ou exposição a inibidores BACE nos últimos 30 dias
21. Uso antecipado de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) por mais de 14 dias desde a linha de base/dia 1 até o dia 182. Contra-indicação para se submeter a uma LP incluindo, mas não se limitando a: incapacidade de tolerar uma posição adequadamente flexionada pelo tempo necessário para realizar uma LP; razão normalizada internacional (INR) > 1,4 ou outra coagulopatia; contagem de plaquetas < 120.000/μL; infecção no local de LP desejado; tomar medicação anticoagulante dentro de 90 dias da triagem (aspirina em baixa dose é permitida); artrite degenerativa da coluna lombar; suspeita de hidrocefalia não comunicante ou massa intracraniana; história prévia de massa espinhal ou trauma.
22. Qualquer condição que, na opinião do Investigador ou do Patrocinador, torne o participante inadequado para inclusão.