Acalabrutinib och Rituximab för behandling av tidigare obehandlat mantelcellslymfom

Inklusionskriterier:

Patologi bekräftade diagnosen mantelcellslymfom med CD20-positivitet och kromosomtranslokation t (11;14), (q13;q32) och/eller positivt cyklin D1 i vävnadsbiopsi (Se bilaga I, fotnot 10). Cyclin D1 negativa MCL är tillåtna efter att ha bekräftat diagnosen MCL från hem-path vid MDACC.

2. Icke-blastoid, icke-pleomorf histologi och/eller Ki-67 % <=50 % i involverade vävnader.

3. Nydiagnostiserade äldre MCL (ålder ≥65 år) utan tidigare behandling under alla riskkategorier 4. Patienter med redan existerande välkontrollerade kardiovaskulära komorbiditeter - patienter på antikoagulantia (exklusive warfarin- och vitamin K-antagonister), blodplättsdämpande, antihypertensiva , tidigare ablation, antiarytmi, tidigare arytmier, baslinje-EKG-avvikelser och kardiologisk clearance är tillåtna. Ejektionsfraktion >=50 % och kardiologiskt clearance krävs. (Eko och EKG och kardiologisk konsultation inom 2 månader före C1D1 är tillåtna).

5. Förstå och frivilligt underteckna ett IRB-godkänt formulär för informerat samtycke. 6. Bidimensionell mätbar sjukdom med hjälp av Cheson-kriterierna (Mätbar sjukdom med PET-CT-skanning definierad som minst 1 lesion som mäter ≥ 1,5 cm i en dimension.) Patienter med endast mag-, benmärg eller mjälte är tillåtna.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 2 eller mindre (se bilaga III).

8. Ett absolut antal neutrofiler (ANC) > 1 000/mm3 och trombocytantal >100 000/mm3 (patienter som har benmärgs- och mjältinfiltration av MCL är berättigade, antalet ANC och trombocyter kommer inte att begränsas).

9. Serumbilirubin <1,5 mg/dl och kreatininclearance minimum till 50 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (bilaga VII) 10. AST (SGOT) och ALAT (SGPT) < 2. x övre normalgräns eller < 5 x övre normalgräns om levermetastaser förekommer. Gilberts sjukdom är tillåten.

11. Sjukdom fri från tidigare maligniteter med undantag för för närvarande behandlade basalcell, skivepitelcancer i huden, karcinom "in situ" i livmoderhalsen eller bröstet, eller andra maligniteter i remission (inklusive prostatacancerpatienter i remission från strålbehandling, kirurgi eller brachyterapi), som inte aktivt behandlas med en förväntad livslängd på > 3 år. PI kan använda kliniskt omdöme för patienters bästa. 12. Manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder [Kvinnor i fertil ålder (WOBP)] måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest. WOBP och män måste vara villiga att använda mycket effektiva preventivmedel. terapi. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som är sexuellt aktiva måste använda mycket effektiva preventivmetoder under behandlingen och i 2 dagar efter den sista dosen av acalabrutinib och i 12 månader efter den sista dosen av rituximab. För manliga försökspersoner med en gravid eller icke-gravid WOCBP-partner, bör använda barriärpreventivmedel, under behandlingen och i 2 dagar efter den sista dosen av acalabrutinib och i 1 månad efter den sista dosen av rituximab även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi. (Se bilaga VI) 4.2 EXKLUSIONSKRITERIER

1. Patienter med blastoid eller pleomorf histologi och/eller Ki-67 % >50 % i vävnadsbiopsi och/eller TP53-mutation/TP53-positiv av FISH och/eller komplex karyotyp i benmärg.
2. Patienter med inblandning i centrala nervsystemet med mantelcellslymfom eller med misstänkt eller bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) exkluderas eftersom dessa patienter har mycket dålig prognos, behöver aggressiv intensiv kemoimmunoterapi och intratekal kemoterapi tillsammans med BTK-hämmare och dessa patienter inte skulle vara berättigade till den här studien.
3. Gravida eller ammande kvinnor.
4. Har svårt med eller kan inte svälja oral medicin eller har betydande gastrointestinala sjukdomar som skulle begränsa absorptionen av oral medicin.
5. Känd historia av överkänslighet eller anafylaxi för att studera läkemedel inklusive aktiv produkt eller hjälpämneskomponenter.
6. Protrombintid (PT)/INR eller aPTT (i frånvaro av lupus antikoagulant) >2x ULN.
7. Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning.
8. Immunisering med levande vaccin inom 4 veckor efter och under behandling med Rituximab.
9. Försökspersoner som är positiva för hepatit B eller C polymeraskedjereaktion (PCR). De med tidigare Hep-B-vaccination (dvs anti-HBs-antikroppspositiv) eller naturlig immunitet som bevisas av närvaron av anti-HBs och anti-HBc-positivitet, negativ HBs Ag, negativ PCR är berättigade att registrera sig. (Känd hepatit C-infektion är tillåten så länge det inte finns någon aktiv sjukdom och åtgärdas genom GI-konsultation).
10. Patienter med HIV/AIDS
11. Aktiv blödning, anamnes på blödande diates (såsom blödarsjuka eller Von-Willbrands sjukdom), någon historia av intrakraniell blödning eller stroke inom 6 månader efter första dosen av studieläkemedlet.
12. Okontrollerad AIHA (autoimmun hemolytisk anemi) eller ITP (idiopatisk trombocytopen purpura).
13. Malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av magen eller tunntarmen eller ulcerös kolit, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller partiell eller fullständig tarmobstruktion eller något annat gastrointestinalt tillstånd som kan störa absorptionen och metabolismen av acalabrutinib. 14. Närvaro av ett magsår diagnostiserat med endoskopi inom 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet.

15. Stor operation inom 4 veckor efter påbörjad behandling. 16. Kräver antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonist. 17. Samtidig användning av kortikosteroider > 20 mg prednison eller motsvarande per dag > 2 veckor.

18. Kräver behandling med starka CYP3A-hämmare eller inducerare (se avsnitt 8.6.1 och lista i bilaga V).

19. Patienter som har haft en stroke inom 6 månader. 20. Något av följande tillstånd anses vara kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar som fastställts efter kardiologisk konsultation:

• Diagnostiserat kongestiv hjärtsvikt,
• Aktiv/symptomatisk kranskärlssjukdom
• Hjärtsvikt
• Hjärtinfarkt under de föregående 6 månaderna,

• Betydande överledningsavvikelser, inklusive men inte begränsat till:

  • Vänster grenblock,
  • 2:a gradens AV-block typ II,
  • 3:e gradens block,
  • QT-förlängning (QTc > 480 msek),
  • Sick sinus syndrome
  • Ventrikulär takykardi
  • Symtomatisk bradykardi (puls < 50 slag per minut),
  • Ihållande, kontrollerat och okontrollerat förmaksflimmer.
• Okontrollerad hypertoni
• hypotoni,

• yrsel och synkope, 21. Aktiv infektion 22. Akut infektion som kräver systemisk antimikrobiell behandling (systemiska antibiotika, antivirala eller svampdödande medel) inom 14 dagar före behandlingsstart.

  23. Kräver behandling med protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Försökspersoner som kan byta från protonpumpshämmare till en H2-receptorantagonist eller antacida är tillåtna. Acalabrutinib ska tas 2 timmar innan en H2-receptorantagonist tas. Acalabrutinib bör tas minst 2 timmar före eller 2 timmar efter en antacida. (eller kan hänvisa till avsnitt 9.3) 24. Aktiv infektion inklusive systemisk svamp- eller CMV-infektion som varit inlagd på sjukhus under de senaste 6 månaderna.

  25. Alla andra allvarliga medicinska tillstånd inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad diabetes mellitus, okontrollerad sköldkörtelsjukdom, okontrollerad hypertoni, dvs. Okontrollerat blodtryck - >160/110 trots 3 olika klasser av fulldos antihypertensiva läkemedel och trots kardiologisk utvärdering. Dokumentation från kardiologi krävs för att säga att blodtrycket är okontrollerbart.), KOL, njursvikt, psykiatrisk sjukdom eller sociala omständigheter som, enligt utredarens uppfattning, utsätter patienten för en oacceptabel risk och som skulle hindra försökspersonen från att underteckna formuläret för informerat samtycke eller följa studieprocedurer.