Acalabrutinib e Rituximab per il trattamento del linfoma mantellare precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

La patologia ha confermato la diagnosi di linfoma mantellare con positività CD20 e traslocazione cromosomica t (11;14), (q13;q32) e/o ciclina D1 positiva nella biopsia tissutale (vedere Appendice I, nota 10). L'MCL negativo alla ciclina D1 è consentito dopo aver confermato la diagnosi di MCL dall'hem-path all'MDACC.

2. Istologia non blastoide, non pleomorfica e/o Ki-67% <=50% nei tessuti coinvolti.

3. MCL anziano di nuova diagnosi (età ≥65 anni) senza precedente terapia in tutte le categorie di rischio 4. Pazienti con comorbidità cardiovascolari preesistenti ben controllate - pazienti in trattamento con anticoagulanti (esclusi warfarin e antagonisti della vitamina K), antiaggreganti piastrinici, antipertensivi , ablazione precedente, anti-aritmia, aritmie precedenti, anomalie dell'ECG al basale e clearance cardiologica sono consentiti. Sono richiesti una frazione di eiezione >=50% e l'autorizzazione cardiologica. (Sono consentiti consulti ecologici ed elettrocardiografici e cardiologici entro 2 mesi prima di C1D1).

5. Comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato approvato dall'IRB. 6. Malattia misurabile bidimensionale utilizzando i criteri di Cheson (malattia misurabile mediante scansione PET-TC definita come almeno 1 lesione che misura ≥ 1,5 cm in un'unica dimensione.) Sono ammessi solo pazienti gastrointestinali, del midollo osseo o della milza.

7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 2 (vedere Appendice III).

8. Una conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm3 e una conta piastrinica >100.000/mm3 (i pazienti con infiltrazione del midollo osseo e della milza da parte del MCL sono idonei, la conta ANC e delle piastrine non sarà limitata).

9. Bilirubina sierica <1,5 mg/dl e clearance della creatinina minima a 50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Appendice VII) 10. AST (SGOT) e ALT (SGPT) < 2, x limite superiore della norma o < 5 x limite superiore della norma se sono presenti metastasi epatiche. La malattia di Gilbert è consentita.

11. Malattia senza precedenti tumori maligni ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato, carcinoma "in situ" della cervice o della mammella o altri tumori maligni in remissione (compresi i pazienti con carcinoma della prostata in remissione da radioterapia, chirurgia o brachiterapia), non in trattamento attivo con aspettativa di vita > 3 anni. Il PI può usare il giudizio clinico nel migliore interesse dei pazienti. 12. I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile [donne in età fertile (WOBP)] devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. WOBP e maschi devono essere disposti a utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite. terapia. Le donne in età fertile (WOCBP) sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib e per 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab. Per i soggetti di sesso maschile con una partner WOCBP incinta o non gravida, devono usare contraccettivi di barriera, durante il trattamento e per 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib e per 1 mese dopo l'ultima dose di rituximab anche se hanno avuto una vasectomia riuscita. (Vedi Appendice VI) 4.2 CRITERI DI ESCLUSIONE

1. Pazienti con istologia blastoide o pleomorfica e/o Ki-67% >50% nella biopsia tissutale e/o mutazione TP53/TP53 positivi mediante FISH e/o cariotipo complesso nel midollo osseo.
2. I pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale con linfoma a cellule del mantello o con leucoencefalopatia multifocale progressiva sospetta o confermata (PML) sono esclusi poiché questi pazienti hanno una prognosi molto sfavorevole, necessitano di chemioimmunoterapia intensiva aggressiva e chemioterapia intratecale insieme agli inibitori BTK e questi pazienti non sarebbero idonei per questo studio.
3. Donne incinte o che allattano.
4. Ha difficoltà o non è in grado di deglutire i farmaci per via orale o ha una malattia gastrointestinale significativa che limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale.
5. Storia nota di ipersensibilità o anafilassi ai farmaci in studio, incluso il prodotto attivo o componenti eccipienti.
6. Tempo di protrombina (PT)/INR o aPTT (in assenza di lupus anticoagulante) >2x ULN.
7. Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica.
8. Immunizzazione con vaccino vivo entro 4 settimane e durante la terapia con Rituximab.
9. Soggetti che sono positivi alla reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'epatite B o C. Quelli con precedente vaccinazione Hep-B (cioè anticorpo anti-HBs positivo) o immunità naturale come evidenziato dalla presenza di positività anti-HBs e anti-HBc, HBs Ag negativo, PCR negativo sono idonei all'iscrizione. (L'infezione da epatite C nota è consentita purché non vi sia una malattia attiva e venga eliminata dalla consultazione del GI).
10. Pazienti con HIV/AIDS
11. Sanguinamento attivo, storia di diatesi emorragica (come emofilia o malattia di Von-Willbrand), Qualsiasi storia di sanguinamento intracranico o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio.
12. AIHA incontrollata (anemia emolitica autoimmune) o ITP (porpora trombocitopenica idiopatica).
13. Sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa o qualsiasi altra condizione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento e il metabolismo di acalabrutinib. 14. - Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.

15.Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inizio della terapia. 16. Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalente antagonista della vitamina K. 17. Uso concomitante di corticosteroidi a > 20 mg di prednisone o equivalente al giorno > 2 settimane.

18. Richiede un trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A (fare riferimento alla sezione 8.6.1 e all'elenco nell'Appendice V).

19. Pazienti che hanno avuto un ictus entro 6 mesi. 20. Qualsiasi delle seguenti condizioni considerate malattie cardiovascolari clinicamente significative come determinato dopo la consultazione cardiologica:

• Insufficienza cardiaca congestizia diagnosticata,
• Malattia coronarica attiva/sintomatica
• Insufficienza cardiaca congestizia
• Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti,

• Anomalie significative della conduzione, incluse ma non limitate a:

  • Blocco di branca sinistro,
  • blocco AV di 2° grado tipo II,
  • Blocco di 3° grado,
  • Prolungamento dell'intervallo QT (QTc > 480 msec),
  • Sindrome del seno malato
  • Tachicardia ventricolare
  • Bradicardia sintomatica (frequenza cardiaca < 50 bpm),
  • Fibrillazione atriale persistente, controllata e incontrollata.
• Ipertensione incontrollata
• Ipotensione,

• stordimento e sincope, 21. Infezione attiva 22. Infezione acuta che richiede un trattamento antimicrobico sistemico (antibiotici sistemici, antivirali o antimicotici) entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia.

  23. Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). Sono ammessi soggetti in grado di passare dagli inibitori della pompa protonica a un antagonista del recettore H2 o antiacido. Acalabrutinib deve essere assunto 2 ore prima di assumere un antagonista del recettore H2. Acalabrutinib deve essere assunto almeno 2 ore prima o 2 ore dopo un antiacido. (o potrebbe fare riferimento alla Sezione 9.3) 24. Infezione attiva inclusa infezione sistemica fungina o da CMV che è stata ricoverata negli ultimi 6 mesi.

  25. Qualsiasi altra grave condizione medica incluso, ma non limitato a, diabete mellito non controllato, disturbo della tiroide non controllato, ipertensione non controllata, ad es. PA incontrollata - >160/110 nonostante 3 diverse classi di farmaci antipertensivi a dose piena e nonostante la valutazione cardiologica. È necessaria la documentazione della cardiologia per affermare che la pressione arteriosa è incontrollabile.), BPCO, insufficienza renale, malattia psichiatrica o circostanze sociali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, pongono il paziente a un rischio inaccettabile e impedirebbero al soggetto di firmare il modulo di consenso informato o di rispettare le procedure dello studio.