Acalabrutinib et Rituximab pour le traitement du lymphome à cellules du manteau non traité auparavant

Critère d'intégration:

L'anatomopathologie a confirmé le diagnostic de lymphome à cellules du manteau avec CD20 positif et translocation chromosomique t (11;14), (q13;q32) et/ou cycline D1 positive lors d'une biopsie tissulaire (voir annexe I, note de bas de page 10). Les MCL négatifs à la cycline D1 sont autorisés après confirmation du diagnostic de MCL à partir du chemin de l'ourlet au MDACC.

2. Histologie non blastoïde, non pléomorphe et/ou Ki-67 % <= 50 % dans les tissus concernés.

3. MCL âgé nouvellement diagnostiqué (âge ≥ 65 ans) sans traitement antérieur dans toutes les catégories de risque 4. Patients présentant des comorbidités cardiovasculaires préexistantes bien contrôlées - patients sous anticoagulants (à l'exclusion de la warfarine et des antagonistes de la vitamine K), antiplaquettaires, antihypertenseurs , une ablation antérieure, une anti-arythmie, des arythmies antérieures, des anomalies à l'ECG de base et une clairance cardiologique sont autorisées. Fraction d'éjection >= 50 % et clairance cardiologique sont nécessaires. (Les consultations d'écho et d'électrocardiogramme et de cardiologie dans les 2 mois précédant C1D1 sont autorisées).

5. Comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé approuvé par la CISR. 6. Maladie mesurable bidimensionnelle selon les critères de Cheson (maladie mesurable par PET-CT définie comme au moins 1 lésion mesurant ≥ 1,5 cm en une seule dimension.) Seuls les patients gastro-intestinaux, de la moelle osseuse ou de la rate sont autorisés.

7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins (voir l'annexe III).

8. Un nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm3 et un nombre de plaquettes > 100 000/mm3 (les patients qui ont une infiltration de la moelle osseuse et de la rate par MCL sont éligibles, les nombres d'ANC et de plaquettes ne seront pas limités).

9. Bilirubine sérique <1,5 mg/dl et clairance de la créatinine minimale à 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (annexe VII) 10. AST (SGOT) et ALT (SGPT) < 2. x limite supérieure de la normale ou < 5 x limite supérieure de la normale si des métastases hépatiques sont présentes. La maladie de Gilbert est autorisée.

11. Maladie exempte de tumeurs malignes antérieures à l'exception des cellules basales actuellement traitées, du carcinome épidermoïde de la peau, du carcinome "in situ" du col de l'utérus ou du sein, ou d'autres tumeurs malignes en rémission (y compris les patients atteints d'un cancer de la prostate en rémission suite à une radiothérapie, une chirurgie ou curiethérapie), non activement traité avec une espérance de vie > 3 ans. PI peut utiliser son jugement clinique dans le meilleur intérêt des patients. 12. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer [femmes en âge de procréer (WOBP)] doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. WOBP et les hommes doivent être disposés à utiliser des méthodes très efficaces de contrôle des naissances. thérapie. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui sont sexuellement actives doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement et pendant 2 jours après la dernière dose d'acalabrutinib et pendant 12 mois après la dernière dose de rituximab. Pour les sujets masculins avec une partenaire WOCBP enceinte ou non enceinte, doivent utiliser une contraception barrière, pendant le traitement et pendant 2 jours après la dernière dose d'acalabrutinib et pendant 1 mois après la dernière dose de rituximab, même s'ils ont subi une vasectomie réussie. (Voir Annexe VI) 4.2 CRITÈRES D'EXCLUSION

1. Patients avec histologie blastoïde ou pléomorphe et/ou Ki-67 % > 50 % dans la biopsie tissulaire et/ou mutation TP53/TP53 positif par FISH et/ou caryotype complexe dans la moelle osseuse.
2. Les patients présentant une atteinte du système nerveux central avec un lymphome à cellules du manteau ou une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) suspectée ou confirmée sont exclus car ces patients ont un très mauvais pronostic, ont besoin d'une chimio-immunothérapie intensive agressive et d'une chimiothérapie intrathécale avec des inhibiteurs de la BTK et ces patients ne seraient pas éligibles pour cette étude.
3. Femelles gestantes ou allaitantes.
4. A de la difficulté ou est incapable d'avaler des médicaments oraux ou a une maladie gastro-intestinale importante qui limiterait l'absorption des médicaments oraux.
5. Antécédents connus d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie au(x) médicament(s) à l'étude, y compris le produit actif ou les composants de l'excipient.
6. Temps de prothrombine (PT)/INR ou aPTT (en l'absence d'anticoagulant lupique) > 2x LSN.
7. Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique.
8. Immunisation avec un vaccin vivant dans les 4 semaines suivant et pendant le traitement par Rituximab.
9. Sujets positifs pour la réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'hépatite B ou C. Ceux qui ont déjà été vaccinés contre l'hépatite B (c'est-à-dire, anticorps anti-HBs positifs) ou une immunité naturelle comme en témoigne la présence d'anti-HBs et de positivité anti-HBc, Ag HBs négatif, PCR négative sont éligibles pour s'inscrire. (L'infection connue par l'hépatite C est autorisée tant qu'il n'y a pas de maladie active et qu'elle est éliminée par une consultation gastro-intestinale).
10. Patients atteints du VIH/SIDA
11. Saignement actif, antécédents de diathèse hémorragique (comme l'hémophilie ou la maladie de Von-Willbrand), Tout antécédent de saignement intracrânien ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude.
12. AIHA (anémie hémolytique auto-immune) ou PTI (purpura thrombocytopénique idiopathique) non contrôlés.
13. Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire symptomatique, ou occlusion intestinale partielle ou complète, ou toute autre affection gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption et le métabolisme de l'acalabrutinib. 14. Présence d'un ulcère gastro-intestinal diagnostiqué par endoscopie dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.

15. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement. 16. Nécessite une anticoagulation avec de la warfarine ou un antagoniste équivalent de la vitamine K. 17. Utilisation concomitante de corticoïdes à > 20 mg de prednisone ou équivalent par jour > 2 semaines.

18. Nécessite un traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A (voir la section 8.6.1 et la liste à l'annexe V).

19. Patients qui ont eu un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois. 20. L'une des conditions suivantes est considérée comme une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, déterminée après consultation en cardiologie :

• Insuffisance cardiaque congestive diagnostiquée,
• Maladie coronarienne active/symptomatique
• Insuffisance cardiaque congestive
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédents,

• Anomalies importantes de la conduction, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Bloc de branche gauche,
  • Bloc AV du 2ème degré type II,
  • Bloc 3ème degré,
  • Allongement de l'intervalle QT (QTc > 480 msec),
  • Maladie du sinus
  • Tachycardie ventriculaire
  • Bradycardie symptomatique (fréquence cardiaque < 50 bpm),
  • Fibrillation auriculaire persistante, contrôlée et non contrôlée.
• Hypertension non contrôlée
• Hypotension,

• étourdissements et syncope, 21. Infection active 22. Infection aiguë nécessitant un traitement antimicrobien systémique (antibiotiques systémiques, antiviraux ou antifongiques) dans les 14 jours précédant le début du traitement.

  23. Nécessite un traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple, oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabéprazole ou pantoprazole). Les sujets capables de passer des inhibiteurs de la pompe à protons à un antagoniste des récepteurs H2 ou à un antiacide sont autorisés. L'acalabrutinib doit être pris 2 heures avant la prise d'un antagoniste des récepteurs H2. L'acalabrutinib doit être pris au moins 2 heures avant ou 2 heures après un antiacide. (ou pourrait se référer à la section 9.3) 24. Infection active, y compris infection fongique systémique ou infection à CMV qui ont été hospitalisés au cours des 6 derniers mois.

  25. Toute autre condition médicale grave, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète sucré non contrôlé, les troubles thyroïdiens non contrôlés, l'hypertension non contrôlée, c.-à-d. TA non contrôlée - > 160/110 malgré 3 classes différentes d'antihypertenseurs à pleine dose et malgré l'évaluation cardiologique. Une documentation de cardiologie est nécessaire pour dire que la TA est incontrôlable.), MPOC, insuffisance rénale, maladie psychiatrique ou circonstances sociales qui, de l'avis de l'investigateur, exposent le patient à un risque inacceptable et empêcheraient le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé ou de se conformer aux procédures de l'étude.