Acalabrutinib und Rituximab zur Behandlung von zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

Die Pathologie bestätigte die Diagnose eines Mantelzell-Lymphoms mit CD20-Positivität und Chromosomentranslokation t (11;14), (q13;q32) und/oder positivem Cyclin D1 in einer Gewebebiopsie (siehe Anhang I, Fußnote 10). Cyclin-D1-negative MCL sind nach Bestätigung der MCL-Diagnose vom Hem-Path bei MDACC zulässig.

2. Nicht-blastoide, nicht-pleomorphe Histologie und/oder Ki-67 % <= 50 % in den betroffenen Geweben.

3. Neu diagnostiziertes älteres MCL (Alter ≥ 65 Jahre) ohne vorherige Therapie in allen Risikokategorien 4. Patienten mit vorbestehenden gut kontrollierten kardiovaskulären Komorbiditäten – Patienten mit Antikoagulanzien (außer Warfarin und Vitamin-K-Antagonisten), Thrombozytenaggregationshemmern, Antihypertensiva , frühere Ablation, Antiarrhythmie, frühere Arrhythmien, Anomalien des Ausgangs-EKG und kardiologische Clearance sind erlaubt. Ejektionsfraktion >=50 % und kardiologische Freigabe sind erforderlich. (Echo und EKG und kardiologische Beratung innerhalb von 2 Monaten vor C1D1 sind erlaubt).

5. Ein vom IRB genehmigtes Einwilligungsformular verstehen und freiwillig unterschreiben. 6. Zweidimensionale messbare Erkrankung unter Verwendung der Cheson-Kriterien (Messbare Erkrankung durch PET-CT-Scan, definiert als mindestens 1 Läsion, die in einer Dimension ≥ 1,5 cm misst.) Patienten, die nur Magen-Darm-, Knochenmark- oder Milzpatienten sind, sind zulässig.

7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder weniger (siehe Anhang III).

8. Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm3 und Thrombozytenzahl > 100.000/mm3 (Patienten mit Knochenmark- und Milzinfiltration durch MCL sind geeignet, die ANC- und Thrombozytenzahlen sind nicht begrenzt).

9. Serumbilirubin < 1,5 mg/dl und Kreatinin-Clearance mindestens 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (Anhang VII) 10. AST (SGOT) und ALT (SGPT) < 2, x Obergrenze des Normalwerts oder < 5 x Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind. Gilbert-Krankheit ist erlaubt.

11. Krankheit, die frei von früheren Malignomen ist, mit Ausnahme von derzeit behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Karzinom „in situ“ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder anderen Malignomen in Remission (einschließlich Prostatakrebspatienten in Remission nach Strahlentherapie, Operation). oder Brachytherapie), die nicht aktiv behandelt werden und eine Lebenserwartung von > 3 Jahren haben. PI kann sein klinisches Urteilsvermögen im besten Interesse der Patienten anwenden. 12. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter [Frauen im gebärfähigen Alter (WOBP)] müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. WOBP und Männer müssen bereit sein, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Therapie. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und für 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis und für 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männliche Probanden mit einer schwangeren oder nicht schwangeren WOCBP-Partnerin sollten während der Behandlung und für 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis und für 1 Monat nach der letzten Rituximab-Dosis eine Barriere-Kontrazeption anwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben. (Siehe Anhang VI) 4.2 AUSSCHLUSSKRITERIEN

1. Patienten mit blastoider oder pleomorpher Histologie und/oder Ki-67 % >50 % in der Gewebebiopsie und/oder TP53-Mutation/TP53-positiv gemäß FISH und/oder komplexem Karyotyp im Knochenmark.
2. Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems mit Mantelzell-Lymphom oder mit vermuteter oder bestätigter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) sind ausgeschlossen, da diese Patienten eine sehr schlechte Prognose haben, eine aggressive intensive Chemoimmuntherapie und eine intrathekale Chemotherapie zusammen mit BTK-Inhibitoren benötigen und diese Patienten nicht in Frage kommen diese Studie.
3. Schwangere oder stillende Frauen.
4. Hat Schwierigkeiten mit oder ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken oder hat eine schwere Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde.
5. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber Studienmedikamenten, einschließlich aktiver Produkt- oder Hilfsstoffkomponenten.
6. Prothrombinzeit (PT)/INR oder aPTT (in Abwesenheit von Lupus-Antikoagulans) > 2x ULN.
7. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
8. Immunisierung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen nach und während der Therapie mit Rituximab.
9. Probanden, die Hepatitis B- oder C-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) positiv sind. Personen mit vorheriger Hep-B-Impfung (d. h. Anti-HBs-Antikörper-positiv) oder natürlicher Immunität, nachgewiesen durch das Vorhandensein von Anti-HBs- und Anti-HBc-Positivität, negativem HBs-Ag, negativer PCR, sind zur Registrierung berechtigt. (Eine bekannte Hepatitis-C-Infektion ist zulässig, solange keine aktive Krankheit vorliegt und durch eine GI-Konsultation abgeklärt wurde).
10. Patienten mit HIV/AIDS
11. Aktive Blutung, Blutungsdiathese in der Anamnese (wie Hämophilie oder Von-Willbrand-Krankheit), Intrakranielle Blutung oder Schlaganfall in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Unkontrollierte AIHA (autoimmune hämolytische Anämie) oder ITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura).
13. Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder jede andere gastrointestinale Erkrankung, die die Resorption und den Metabolismus von Acalabrutinib beeinträchtigen könnte. 14. Vorhandensein eines durch Endoskopie diagnostizierten Magen-Darm-Geschwürs innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

15. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn. 16. Erfordert eine Antikoagulation mit Warfarin oder einem gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten. 17. Gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden mit > 20 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag > 2 Wochen.

18. Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren (siehe Abschnitt 8.6.1 und Liste in Anhang V).

19. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten einen Schlaganfall erlitten haben. 20. Jede der folgenden Erkrankungen, die nach kardiologischer Beratung als klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung angesehen werden:

• Diagnostizierte kongestive Herzinsuffizienz,
• Aktive/symptomatische koronare Herzkrankheit
• Herzinsuffizienz
• Myokardinfarkt in den vorangegangenen 6 Monaten,

• Signifikante Überleitungsstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Linksschenkelblock,
  • AV-Block 2. Grades Typ II,
  • Block 3. Grades,
  • QT-Verlängerung (QTc > 480 ms),
  • Sick-Sinus-Syndrom
  • Ventrikuläre Tachykardie
  • symptomatische Bradykardie (Herzfrequenz < 50 bpm),
  • Anhaltendes, kontrolliertes und unkontrolliertes Vorhofflimmern.
• Unkontrollierter Bluthochdruck
• Hypotonie,

• Benommenheit und Synkope, 21. Aktive Infektion 22. Akute Infektion, die eine systemische antimikrobielle Behandlung (systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika) innerhalb von 14 Tagen vor Therapiebeginn erfordert.

  23. Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Probanden, die in der Lage sind, von Protonenpumpenhemmern zu einem H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida zu wechseln, sind erlaubt. Acalabrutinib sollte 2 Stunden vor der Einnahme eines H2-Rezeptorantagonisten eingenommen werden. Acalabrutinib sollte mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einem Antazidum eingenommen werden. (oder könnte auf Abschnitt 9.3 verweisen) 24. Aktive Infektion einschließlich systemischer Pilz- oder CMV-Infektion, die in den letzten 6 Monaten ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

  25. Jede andere schwerwiegende Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierten Diabetes mellitus, unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung, unkontrollierten Bluthochdruck, d.h. Unkontrollierter Blutdruck - > 160/110 trotz 3 verschiedener Klassen von Antihypertensiva-Medikamenten in voller Dosis und trotz kardiologischer Untersuchung. Eine Dokumentation aus der Kardiologie ist erforderlich, um zu sagen, dass der Blutdruck unkontrollierbar ist.), COPD, Nierenversagen, psychiatrische Erkrankung oder soziale Umstände, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes einem unannehmbaren Risiko aussetzen und den Probanden daran hindern würden, die Einverständniserklärung zu unterschreiben oder die Studienverfahren einzuhalten.