Acalabrutinib y rituximab para el tratamiento del linfoma de células del manto no tratado previamente

Criterios de inclusión:

La patología confirmó el diagnóstico de linfoma de células del manto con positividad para CD20 y translocación cromosómica t (11;14), (q13;q32) y/o ciclina D1 positiva en biopsia de tejido (ver Apéndice I, nota al pie 10). Se permiten MCL negativos para ciclina D1 después de confirmar el diagnóstico de MCL de hem-path en MDACC.

2. Histología no blastoide, no pleomórfica y/o Ki-67% <=50% en los tejidos afectados.

3. Pacientes con LCM de edad avanzada recién diagnosticados (edad ≥65 años) sin tratamiento previo en todas las categorías de riesgo 4. Pacientes con comorbilidades cardiovasculares preexistentes bien controladas: pacientes con anticoagulantes (excluyendo warfarina y antagonistas de la vitamina K), antiplaquetarios, antihipertensivos , se permiten ablación previa, antiarritmia, arritmias previas, anomalías en el EKG basal y autorización de cardiología. Se requiere fracción de eyección >=50% y autorización cardiológica. (Se permiten eco y EKG y consulta de cardiología dentro de los 2 meses anteriores a C1D1).

5. Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB. 6. Enfermedad medible bidimensional utilizando los criterios de Cheson (Enfermedad medible por exploración PET-CT definida como al menos 1 lesión que mide ≥ 1,5 cm en una sola dimensión). Solo se permiten pacientes gastrointestinales, de médula ósea o de bazo.

7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o menos (ver Apéndice III).

8. Un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm3 y un recuento de plaquetas > 100 000/mm3 (los pacientes que tienen infiltración de la médula ósea y el bazo por MCL son elegibles, el recuento de RAN y plaquetas no estará limitado).

9. Bilirrubina sérica <1,5 mg/dl y aclaramiento de creatinina mínimo a 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice VII) 10. AST (SGOT) y ALT (SGPT) < 2 x límite superior normal o < 5 x límite superior normal si hay metástasis hepáticas. La enfermedad de Gilbert está permitida.

11. Enfermedad libre de neoplasias malignas previas, con excepción de carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel, carcinoma "in situ" del cuello uterino o mama, u otras neoplasias malignas en remisión actualmente tratadas (incluidos pacientes con cáncer de próstata en remisión de radioterapia, cirugía o braquiterapia), no en tratamiento activo con una esperanza de vida > 3 años. PI puede utilizar el juicio clínico en el mejor interés de los pacientes. 12. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil [mujeres en edad fértil (WOBP)] deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. WOBP y los hombres deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos. terapia. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que son sexualmente activas deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante los 2 días posteriores a la última dosis de acalabrutinib y durante los 12 meses posteriores a la última dosis de rituximab. Los sujetos masculinos con una pareja WOCBP embarazada o no embarazada deben usar anticonceptivos de barrera, durante el tratamiento y durante 2 días después de la última dosis de acalabrutinib y durante 1 mes después de la última dosis de rituximab, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa. (Ver Apéndice VI) 4.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

1. Pacientes con histología blastoide o pleomórfica y/o Ki-67% >50% en biopsia tisular y/o mutación TP53/TP53 positivo por FISH y/o cariotipo complejo en médula ósea.
2. Se excluyen los pacientes con compromiso del sistema nervioso central con linfoma de células del manto o con leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) sospechada o confirmada, ya que estos pacientes tienen un pronóstico muy precario, necesitan quimioinmunoterapia intensiva agresiva y quimioterapia intratecal junto con inhibidores de BTK y estos pacientes no serían elegibles para este estudio.
3. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
4. Tiene dificultad o no puede tragar la medicación oral o tiene una enfermedad gastrointestinal significativa que limitaría la absorción de la medicación oral.
5. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad o anafilaxia a los fármacos del estudio, incluido el producto activo o los componentes del excipiente.
6. Tiempo de protrombina (PT)/INR o aPTT (en ausencia de anticoagulante lúpico) >2x LSN.
7. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.
8. Inmunización con vacuna viva dentro de las 4 semanas de y durante la terapia con Rituximab.
9. Sujetos que son positivos para la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B o C. Aquellos con vacunación previa contra la Hep-B (es decir, anticuerpos anti-HBs positivos) o inmunidad natural evidenciada por la presencia de anti-HBs y anti-HBc positivos, Ag HBs negativo, PCR negativa son elegibles para inscribirse. (La infección por hepatitis C conocida está permitida siempre que no haya una enfermedad activa y se elimine mediante una consulta gastrointestinal).
10. Pacientes con VIH/SIDA
11. Sangrado activo, antecedentes de diátesis hemorrágica (como hemofilia o enfermedad de Von-Willbrand), Cualquier historial de sangrado intracraneal o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. AIHA no controlada (anemia hemolítica autoinmune) o ITP (púrpura trombocitopénica idiopática).
13. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, u obstrucción intestinal parcial o total, o cualquier otra condición gastrointestinal que pueda interferir con la absorción y el metabolismo de acalabrutinib. 14 Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

15. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia. dieciséis. Requiere anticoagulación con warfarina o antagonista de la vitamina K equivalente. 17 Uso concomitante de corticosteroides a > 20 mg de prednisona o equivalente por día > 2 semanas.

18. Requiere tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A (consulte la sección 8.6.1 y la lista en el Apéndice V).

19. Pacientes que hayan sufrido un ictus en los últimos 6 meses. 20 Cualquiera de las siguientes condiciones consideradas enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas según lo determinado después de la consulta de cardiología:

• Insuficiencia cardíaca congestiva diagnosticada,
• Enfermedad arterial coronaria activa/sintomática
• Insuficiencia cardíaca congestiva
• Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores,

• Anormalidades significativas de la conducción, que incluyen pero no se limitan a:

  • Bloqueo de rama izquierda,
  • bloqueo AV de segundo grado tipo II,
  • bloque de tercer grado,
  • Prolongación del intervalo QT (QTc > 480 mseg),
  • Síndrome del seno enfermo
  • Taquicardia ventricular
  • Bradicardia sintomática (frecuencia cardíaca < 50 lpm),
  • Fibrilación auricular persistente, controlada y no controlada.
• Hipertensión no controlada
• hipotensión,

• aturdimiento y síncope, 21. Infección activa 22. Infección aguda que requiere tratamiento antimicrobiano sistémico (antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos) dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia.

  23. Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Se permiten sujetos capaces de cambiar de inhibidores de la bomba de protones a un antagonista del receptor H2 o antiácido. Acalabrutinib debe tomarse 2 horas antes de tomar un antagonista del receptor H2. Acalabrutinib debe tomarse al menos 2 horas antes o 2 horas después de un antiácido. (o podría referirse a la Sección 9.3) 24. Infección activa, incluida infección sistémica por hongos o CMV que estuvo hospitalizada en los últimos 6 meses.

  25. Cualquier otra afección médica grave que incluya, entre otros, diabetes mellitus no controlada, trastorno tiroideo no controlado, hipertensión no controlada, es decir, PA no controlada - >160/110 a pesar de 3 clases diferentes de medicamentos antihipertensivos de dosis completa y a pesar de la evaluación cardiológica. Se requiere documentación de cardiología para decir que la presión arterial es incontrolable.), EPOC, insuficiencia renal, enfermedad psiquiátrica o circunstancias sociales que, en opinión del investigador, colocan al paciente en un riesgo inaceptable y le impedirían firmar el formulario de consentimiento informado o cumplir con los procedimientos del estudio.