Akalabrutinibi ja rituksimabi aiemmin hoitamattoman manttelisolulymfooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

Patologia vahvisti diagnoosin manttelisolulymfoomasta, jossa on CD20-positiivisuus ja kromosomin translokaatio t (11;14), (q13;q32) ja/tai positiivinen sykliini D1 kudosbiopsiassa (katso liite I, alaviite 10). Cyclin D1 -negatiiviset MCL:t sallitaan sen jälkeen, kun on vahvistettu MCL:n diagnoosi hem-pathista MDACC:ssä.

2. Ei-blastoidinen, ei-pleomorfinen histologia ja/tai Ki-67 % <=50 % asiaan liittyvissä kudoksissa.

3. Äskettäin diagnosoitu iäkäs MCL (ikä ≥ 65 vuotta) ilman aikaisempaa hoitoa kaikissa riskiluokissa 4. Potilaat, joilla on aiemmin hyvin hallinnassa olevia sydän- ja verisuonisairauksia - potilaat, jotka käyttävät antikoagulantteja (lukuun ottamatta varfariinia ja K-vitamiiniantagonisteja), verihiutaleiden vastaisia, verenpainelääkkeitä , ablaatio, rytmihäiriöiden estäminen, aiemmat rytmihäiriöt, EKG-poikkeavuudet ja kardiologinen puhdistuma ovat sallittuja. Ejektiofraktio >=50 % ja kardiologinen puhdistuma vaaditaan. (Kaiku ja EKG sekä kardiologian konsultaatio 2 kuukauden sisällä ennen C1D1:tä ovat sallittuja).

5. Ymmärrä IRB:n hyväksymä tietoinen suostumuslomake ja allekirjoita se vapaaehtoisesti. 6. Kaksiulotteinen mitattavissa oleva sairaus Chesonin kriteereillä (PET-CT-skannauksella mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, jonka mitat ovat ≥ 1,5 cm yhdessä ulottuvuudessa.) Ruoansulatuskanavan, luuytimen tai pernan potilaat ovat sallittuja.

7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​2 tai vähemmän (katso liite III).

8. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1 000/mm3 ja verihiutaleiden määrä > 100 000/mm3 (potilaat, joilla on MCL:n aiheuttama luuytimen ja pernan infiltraatio, ovat kelvollisia, ANC ja verihiutaleiden määrää ei rajoiteta).

9. Seerumin bilirubiini <1,5 mg/dl ja kreatiniinipuhdistuma vähintään 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan (Liite VII) 10. AST (SGOT) ja ALT (SGPT) < 2 x normaalin yläraja tai < 5 x normaalin yläraja, jos maksametastaaseja esiintyy. Gilbertin tauti on sallittu.

11. Tauti, jossa ei ole aiempia pahanlaatuisia kasvaimia, lukuun ottamatta tällä hetkellä hoidettuja tyvisoluja, ihon okasolusyöpää, kohdunkaulan tai rintojen "in situ" -syöpää tai muita pahanlaatuisia kasvaimia remissiossa (mukaan lukien sädehoidon, leikkauksen remissiossa olevat eturauhassyöpäpotilaat tai brakyterapia), jota ei hoideta aktiivisesti ja elinajanodote on > 3 vuotta. PI voi käyttää kliinistä harkintaa potilaiden parhaan edun mukaisesti. 12. Miespuolisilla koehenkilöillä, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita [hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOBP)], seerumin tai virtsan raskaustestin on oltava negatiivinen. WOBP:n ja miesten on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä. terapiaa. Hedelmällisessä iässä olevan naisen (WOCBP), joka on seksuaalisesti aktiivinen, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja 2 päivän ajan viimeisen akalabrutinibiannoksen jälkeen ja 12 kuukauden ajan viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen. Miesten, joilla on raskaana tai ei-raskaana oleva WOCBP-kumppani, tulee käyttää esteehkäisyä hoidon aikana ja 2 päivää viimeisen akalabrutinibiannoksen jälkeen ja kuukauden ajan viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen, vaikka heillä olisi onnistunut vasektomia. (Katso liite VI) 4.2 POISTAMISPERUSTEET

1. Potilaat, joilla on blastoidi- tai pleomorfinen histologia ja/tai Ki-67 % >50 % kudosbiopsiassa ja/tai TP53-mutaatio/TP53-positiivinen FISH- ja/tai monimutkainen karyotyyppi luuytimessä.
2. Potilaat, joilla on keskushermostoon liittyvä vaippasolulymfooma tai joilla epäillään tai vahvistetaan progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML), suljetaan pois, koska näillä potilailla on erittäin huono ennuste, he tarvitsevat aggressiivista intensiivistä kemoimmunoterapiaa ja intratekaalista kemoterapiaa yhdessä BTK-estäjien kanssa, eivätkä nämä potilaat olisi oikeutettuja hoitoon. Tämä tutkimus.
3. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
4. Hänellä on vaikeuksia tai ei pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkettä tai hänellä on merkittävä maha-suolikanavan sairaus, joka rajoittaisi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä.
5. Tunnettu yliherkkyys tai anafylaksia tutkittavalle lääkkeelle, mukaan lukien vaikuttavat aineet tai apuaineet.
6. Protrombiiniaika (PT)/INR tai aPTT (lupus-antikoagulantin puuttuessa) >2x ULN.
7. Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen.
8. Rokotus elävällä rokotteella 4 viikon sisällä rituksimabihoidon jälkeen ja sen aikana.
9. Potilaat, joilla on hepatiitti B- tai C-polymeraasiketjureaktio (PCR) -positiivinen. Ne, joilla on aikaisempi Hep-B-rokotus (eli anti-HBs-vasta-ainepositiivinen) tai luonnollinen immuniteetti, mikä on osoituksena anti-HBs- ja anti-HBc-positiivisuudesta, negatiivisesta HBs Ag:sta tai negatiivisesta PCR:stä, voivat ilmoittautua. (Tunnettu hepatiitti C -infektio on sallittu niin kauan kuin aktiivista sairautta ei ole ja se selviää GI-konsultaatiolla).
10. HIV/AIDS-potilaat
11. Aktiivinen verenvuoto, anamneesissa verenvuotodiateesi (kuten hemofilia tai Von-Willbrandin tauti), mikä tahansa kallonsisäinen verenvuoto tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
12. Hallitsematon AIHA (autoimmuuninen hemolyyttinen anemia) tai ITP (idiopaattinen trombosytopeeninen purppura).
13. Imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio tai haavainen paksusuolentulehdus, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolitukos tai mikä tahansa muu maha-suolikanavan sairaus, joka voi häiritä akalabrutinibin imeytymistä ja metaboliaa. 14. Endoskopialla diagnosoitu maha-suolikanavan haavauma 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

15. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä hoidon aloittamisesta. 16. Vaatii antikoagulaatiota varfariinilla tai vastaavalla K-vitamiiniantagonistilla. 17. Kortikosteroidien samanaikainen käyttö > 20 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa > 2 viikkoa.

18. Vaatii hoitoa vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai indusoijilla (katso kohta 8.6.1 ja luettelo liitteessä V).

19. Potilaat, joilla on ollut aivohalvaus 6 kuukauden sisällä. 20. Mikä tahansa seuraavista sairauksista, joita pidetään kliinisesti merkittävinä sydän- ja verisuonitauteina kardiologian kuulemisen jälkeen:

• Diagnosoitu sydämen vajaatoiminta,
• Aktiivinen/oireinen sepelvaltimotauti
• Sydämen vajaatoiminta
• sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana,

• Merkittävät johtumishäiriöt, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Vasemman nipun haaralohko,
  • 2. asteen AV-salpaus tyyppi II,
  • 3 asteen lohko,
  • QT-ajan pidentyminen (QTc > 480 ms),
  • Sairas sinus-oireyhtymä
  • Ventrikulaarinen takykardia
  • Oireinen bradykardia (syke < 50 bpm),
  • Jatkuva, hallittu ja hallitsematon eteisvärinä.
• Hallitsematon verenpainetauti
• Hypotensio,

• huimaus ja pyörtyminen, 21. Aktiivinen infektio 22. Akuutti infektio, joka vaatii systeemistä antimikrobista hoitoa (systeemiset antibiootit, viruslääkkeet tai sienilääkkeet) 14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista.

  23. Vaatii hoitoa protonipumpun estäjillä (esim. omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, dekslansopratsoli, rabepratsoli tai pantopratsoli). Koehenkilöt, jotka pystyvät vaihtamaan protonipumpun estäjistä H2-reseptorin antagonisteihin tai antasideihin, ovat sallittuja. Acalabrutinibi tulee ottaa 2 tuntia ennen H2-reseptorin salpaajan ottamista. Acalabrutinibi tulee ottaa vähintään 2 tuntia ennen antasidia tai 2 tuntia sen jälkeen. (tai voisi viitata kohtaan 9.3) 24. Aktiivinen infektio, mukaan lukien systeeminen sieni- tai CMV-infektio, jotka ovat olleet sairaalahoidossa viimeisen 6 kuukauden aikana.

  25. Mikä tahansa muu vakava sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon diabetes mellitus, hallitsematon kilpirauhasen toimintahäiriö, hallitsematon verenpainetauti, ts. Kontrolloimaton verenpaine - >160/110 huolimatta 3 eri luokkaan kuuluvasta täyden annoksen verenpainelääkkeistä ja kardiologisesta arvioinnista. Kardiologian asiakirjat vaaditaan, jotta verenpaine on hallitsematon.) Keuhkoahtaumatauti, munuaisten vajaatoiminta, psykiatrinen sairaus tai sosiaaliset olosuhteet, jotka tutkijan mielestä asettavat potilaalle kohtuuttoman riskin ja estäisivät tutkittavaa allekirjoittamasta tietoisen suostumuslomakkeen tai noudattamasta tutkimusmenettelyjä.