Акалабрутиниб и ритуксимаб для лечения ранее не леченной лимфомы из клеток мантийной зоны

Критерии включения:

Патология подтвердила диагноз мантийно-клеточной лимфомы с позитивностью по CD20 и хромосомной транслокацией t (11; 14), (q13; q32) и/или положительным циклином D1 в биопсии ткани (см. Приложение I, сноску 10). Циклин-D1-отрицательные MCL допускаются после подтверждения диагноза MCL из гемолитического пути в MDACC.

2. Небластоидная, неплеоморфная гистология и/или Ki-67% <=50% в пораженных тканях.

3. Впервые диагностированный пожилой МКЛ (возраст ≥65 лет) без предшествующей терапии во всех категориях риска 4. Пациенты с ранее существовавшими хорошо контролируемыми сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями - пациенты, принимающие антикоагулянты (за исключением варфарина и антагонистов витамина К), антитромбоцитарные, антигипертензивные , предшествующая абляция, антиаритмия, предшествующие аритмии, исходные отклонения ЭКГ и кардиологическое разрешение допускаются. Фракция выброса >=50% и требуется кардиологическое разрешение. (Эхо и ЭКГ и консультация кардиолога в течение 2 месяцев до C1D1 разрешены).

5. Понять и добровольно подписать одобренную IRB форму информированного согласия. 6. Двумерное измеримое заболевание с использованием критериев Чесона (измеряемое заболевание с помощью ПЭТ-КТ, определяемое как минимум 1 поражение размером ≥ 1,5 см в одном измерении). Допускаются только пациенты с поражением желудочно-кишечного тракта, костного мозга или селезенки.

7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2 или меньше (см. Приложение III).

8. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) > 1000/мм3 и количество тромбоцитов >100 000/мм3 (пациенты с инфильтрацией костного мозга и селезенки подходят для исследования, количество АЧН и тромбоцитов не ограничивается).

9. Билирубин сыворотки <1,5 мг/дл и клиренс креатинина не менее 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Приложение VII) 10. АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) < 2. x верхняя граница нормы или < 5 x верхняя граница нормы, если присутствуют метастазы в печени. Допускается болезнь Жильбера.

11. Заболевание без предшествующих злокачественных новообразований, за исключением базальноклеточного, плоскоклеточного рака кожи, леченного в настоящее время, рака «in situ» шейки матки или молочной железы или других злокачественных новообразований в стадии ремиссии (включая больных раком предстательной железы в стадии ремиссии после лучевой терапии, хирургического вмешательства). или брахитерапия), активно не лечащиеся, с ожидаемой продолжительностью жизни > 3 лет. PI может использовать клиническое суждение в интересах пациентов. 12. Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста [Женщины детородного возраста (WOBP)] должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче. WOBP и мужчины должны быть готовы использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью. терапия. Женщина детородного возраста (WOCBP), ведущая половую жизнь, должна использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 дней после приема последней дозы акалабрутиниба и в течение 12 месяцев после приема последней дозы ритуксимаба. Субъектам мужского пола с беременной или небеременной партнершей WOCBP следует использовать барьерную контрацепцию во время лечения и в течение 2 дней после последней дозы акалабрутиниба и в течение 1 месяца после последней дозы ритуксимаба, даже если у них была успешная вазэктомия. (См. Приложение VI) 4.2 КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

1. Пациенты с бластоидной или плеоморфной гистологией и/или Ki-67% >50% при биопсии ткани и/или мутацией ТР53/положительным ТР53 по данным FISH и/или комплексным кариотипом в костном мозге.
2. Пациенты с поражением центральной нервной системы лимфомой из мантийных клеток или с подозреваемой или подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) исключаются, поскольку эти пациенты имеют очень плохой прогноз, нуждаются в агрессивной интенсивной химиоиммунотерапии и интратекальной химиотерапии наряду с ингибиторами BTK, и эти пациенты не подходят для лечения. эта учеба.
3. Беременные или кормящие женщины.
4. Испытывает трудности или не может глотать пероральные лекарства или страдает серьезным желудочно-кишечным заболеванием, которое ограничивает всасывание пероральных лекарств.
5. Известная история гиперчувствительности или анафилаксии к исследуемому препарату (препаратам), включая активный продукт или вспомогательные компоненты.
6. Протромбиновое время (ПВ)/МНО или аЧТВ (при отсутствии волчаночного антикоагулянта) >2x ВГН.
7. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.
8. Иммунизация живой вакциной в течение 4 недель после и во время терапии ритуксимабом.
9. Субъекты с положительным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на гепатит В или С. Право на участие имеют лица с предшествующей вакцинацией против гепатита В (т. е. с положительным результатом на антитела к HBs) или с естественным иммунитетом, о чем свидетельствует наличие положительного результата против HBs и анти-HBc, отрицательный антиген HBs, отрицательный результат ПЦР. (Известная инфекция гепатита С допускается, если нет активного заболевания и она подтверждена консультацией гастроэнтеролога).
10. Больные ВИЧ/СПИДом
11. Активное кровотечение, гемофилический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Вильбранда), любое внутричерепное кровотечение или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.
12. Неконтролируемая АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) или ИТП (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура).
13. Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость или любое другое желудочно-кишечное заболевание, которое может нарушать всасывание и метаболизм акалабрутиниба. 14. Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной с помощью эндоскопии в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

15. Большая операция в течение 4 недель после начала терапии. 16. Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентным антагонистом витамина К. 17. Одновременное применение кортикостероидов в дозе > 20 мг преднизолона или его эквивалента в день > 2 недель.

18. Требуется лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A (см. раздел 8.6.1 и список в Приложении V).

19. Больные, перенесшие инсульт в течение 6 мес. 20. Любое из следующих состояний считается клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием по результатам консультации кардиолога:

• Диагностированная застойная сердечная недостаточность,
• Активная/симптоматическая ишемическая болезнь сердца
• Хроническая сердечная недостаточность
• инфаркт миокарда в предшествующие 6 месяцев,

• Значительные нарушения проводимости, включая, но не ограничиваясь:

  • блокада левой ножки пучка Гиса,
  • АВ блокада II степени II типа,
  • блокада 3 степени,
  • удлинение интервала QT (QTc > 480 мс),
  • Синдром слабости синусового узла
  • Вентрикулярная тахикардия
  • Симптоматическая брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту),
  • Персистирующая, контролируемая и неконтролируемая фибрилляция предсердий.
• Неконтролируемая гипертензия
• Гипотония,

• легкое головокружение и обмороки, 21. Активная инфекция 22. Острая инфекция, требующая системного антимикробного лечения (системные антибиотики, противовирусные или противогрибковые препараты) в течение 14 дней до начала терапии.

  23. Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Допускаются субъекты, способные перейти с ингибиторов протонной помпы на антагонист Н2-рецепторов или антацид. Акалабрутиниб следует принимать за 2 часа до приема антагониста Н2-рецепторов. Акалабрутиниб следует принимать по крайней мере за 2 часа до или через 2 часа после приема антацидов. (или можно обратиться к Разделу 9.3) 24. Активная инфекция, включая системную грибковую или ЦМВ-инфекцию, которые были госпитализированы в течение последних 6 месяцев.

  25. Любое другое серьезное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемый сахарный диабет, неконтролируемое заболевание щитовидной железы, неконтролируемую гипертензию, т.е. Неконтролируемое АД >160/110, несмотря на 3 различных класса антигипертензивных препаратов в полных дозах и несмотря на кардиологическое обследование. Документы от кардиолога необходимы, чтобы сказать, что АД неконтролируемо.), ХОБЛ, почечная недостаточность, психическое заболевание или социальные обстоятельства, которые, по мнению исследователя, подвергают пациента неприемлемому риску и не позволяют субъекту подписать форму информированного согласия или соблюдать процедуры исследования.