Acalabrutinib en Rituximab voor de behandeling van eerder onbehandeld mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

Pathologie bevestigde de diagnose mantelcellymfoom met CD20-positiviteit en chromosoomtranslocatie t (11;14), (q13;q32) en/of positieve cycline D1 in weefselbiopsie (zie bijlage I, voetnoot 10). Cycline D1-negatieve MCL is toegestaan ​​na bevestiging van de diagnose MCL van hem-path bij MDACC.

2. Niet-blastoïde, niet-pleomorfe histologie en/of Ki-67% <=50% in betrokken weefsels.

3. Nieuw gediagnosticeerde oudere MCL (leeftijd ≥65 jaar) zonder eerdere behandeling onder alle risicocategorieën 4. Patiënten met reeds bestaande goed gecontroleerde cardiovasculaire comorbiditeiten - patiënten die anticoagulantia gebruiken (exclusief warfarine en vitamine K-antagonisten), plaatjesaggregatieremmers, antihypertensiva , eerdere ablatie, anti-aritmie, eerdere aritmieën, baseline ECG-afwijkingen en cardiologische klaring zijn toegestaan. Ejectiefractie >=50% en cardiologische klaring zijn vereist. (Echo en ECG en cardiologisch consult binnen 2 maanden voorafgaand aan C1D1 zijn toegestaan).

5. Een IRB-goedgekeurd geïnformeerd toestemmingsformulier begrijpen en vrijwillig ondertekenen. 6. Bi-dimensionale meetbare ziekte met behulp van de Cheson-criteria (Meetbare ziekte door PET-CT-scan gedefinieerd als ten minste 1 laesie die ≥ 1,5 cm meet in één dimensie.) Gastro-intestinale, beenmerg- of miltpatiënten zijn toegestaan.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 2 of minder (zie bijlage III).

8. Een absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.000/mm3 en een aantal bloedplaatjes >100.000/mm3 (Patiënten met beenmerg- en miltinfiltratie door MCL komen in aanmerking, het aantal ANC's en bloedplaatjes is niet beperkt).

9. Serumbilirubine <1,5 mg/dl en creatinineklaring minimaal tot 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (bijlage VII) 10. ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) < 2 x bovengrens van normaal of < 5 x bovengrens van normaal als levermetastasen aanwezig zijn. De ziekte van Gilbert is toegestaan.

11. Ziekte vrij van eerdere maligniteiten, met uitzondering van momenteel behandelde basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom "in situ" van de cervix of borst, of andere maligniteiten in remissie (inclusief prostaatkankerpatiënten in remissie van bestralingstherapie, chirurgie of brachytherapie), niet actief behandeld met een levensverwachting van > 3 jaar. PI kan klinisch oordeel gebruiken in het belang van de patiënt. 12. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden [Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOBP)] moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben. WOBP en mannen moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. behandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die seksueel actief zijn, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 2 dagen na de laatste dosis acalabrutinib en gedurende 12 maanden na de laatste dosis rituximab. Mannelijke proefpersonen met een zwangere of niet-zwangere WOCBP-partner moeten barrière-anticonceptie gebruiken, tijdens de behandeling en gedurende 2 dagen na de laatste dosis acalabrutinib en gedurende 1 maand na de laatste dosis rituximab, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan. (Zie Bijlage VI) 4.2 UITSLUITINGSCRITERIA

1. Patiënten met blastoïde of pleomorfe histologie en/of Ki-67% >50% in weefselbiopsie en/of TP53-mutatie/TP53-positief door FISH en/of complex karyotype in beenmerg.
2. Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel met mantelcellymfoom of met vermoede of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn uitgesloten, aangezien deze patiënten een zeer slechte prognose hebben, agressieve intensieve chemo-immunotherapie en intrathecale chemotherapie samen met BTK-remmers nodig hebben en deze patiënten niet in aanmerking zouden komen voor deze studie.
3. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
4. Heeft moeite met orale medicatie of kan deze niet slikken of heeft een ernstige gastro-intestinale aandoening die de opname van orale medicatie zou beperken.
5. Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid of anafylaxie voor onderzoeksgeneesmiddel(en), inclusief actief product of hulpstoffen.
6. Protrombinetijd (PT)/INR of aPTT (bij afwezigheid van lupus-anticoagulans) >2x ULN.
7. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
8. Immunisatie met levend vaccin binnen 4 weken na en tijdens de behandeling met Rituximab.
9. Onderwerpen die hepatitis B- of C-polymerasekettingreactie (PCR) positief zijn. Degenen met eerdere Hep-B-vaccinatie (d.w.z. anti-HBs-antilichaam positief) of natuurlijke immuniteit zoals blijkt uit de aanwezigheid van anti-HBs- en anti-HBc-positiviteit, negatieve HBs Ag, negatieve PCR komen in aanmerking om in te schrijven. (Bekende hepatitis C-infectie is toegestaan ​​zolang er geen actieve ziekte is en wordt goedgekeurd door GI-consultatie).
10. Patiënten met hiv/aids
11. Actieve bloeding, voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (zoals hemofilie of de ziekte van Von-Willbrand), elke voorgeschiedenis van intracraniële bloeding of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Ongecontroleerde AIHA (auto-immune hemolytische anemie) of ITP (idiopathische trombocytopenische purpura).
13. Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm of colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmziekte, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of enige andere gastro-intestinale aandoening die de absorptie en het metabolisme van acalabrutinib zou kunnen verstoren. 14. Aanwezigheid van een gastro-intestinale zweer gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

15. Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de therapie. 16. Vereist antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonist. 17. Gelijktijdig gebruik van corticosteroïden > 20 mg prednison of equivalent per dag > 2 weken.

18. Vereist behandeling met sterke CYP3A-remmers of -inductoren (zie paragraaf 8.6.1 en lijst in bijlage V).

19. Patiënten die binnen 6 maanden een beroerte hebben gehad. 20. Een van de volgende aandoeningen wordt beschouwd als klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals bepaald na cardiologisch consult:

• gediagnosticeerd congestief hartfalen,
• Actieve/symptomatische coronaire hartziekte
• Congestief hartfalen
• Myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden,

• Significante geleidingsafwijkingen, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Linker bundeltakblok,
  • 2e graads AV-blok type II,
  • 3e graads blok,
  • QT-verlenging (QTc > 480 msec),
  • Sick sinus-syndroom
  • Ventriculaire tachycardie
  • Symptomatische bradycardie (hartslag < 50 spm),
  • Aanhoudende, gecontroleerde en ongecontroleerde boezemfibrilleren.
• Ongecontroleerde hypertensie
• Hypotensie,

• licht gevoel in het hoofd en syncope, 21. Actieve infectie 22. Acute infectie die systemische antimicrobiële behandeling vereist (systemische antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de therapie.

  23. Vereist behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol). Personen die kunnen overschakelen van protonpompremmers op een H2-receptorantagonist of antacidum zijn toegestaan. Acalabrutinib moet 2 uur voor het innemen van een H2-receptorantagonist worden ingenomen. Acalabrutinib moet minstens 2 uur vóór of 2 uur na een antacidum worden ingenomen. (of zou kunnen verwijzen naar paragraaf 9.3) 24. Actieve infectie inclusief systemische schimmel- of CMV-infectie die in de afgelopen 6 maanden in het ziekenhuis zijn opgenomen.

  25. Elke andere ernstige medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde diabetes mellitus, ongecontroleerde schildklieraandoening, ongecontroleerde hypertensie d.w.z. Ongecontroleerde bloeddruk - >160/110 ondanks 3 verschillende klassen antihypertensiva met volledige dosis en ondanks cardiologisch onderzoek. Documentatie van cardiologie is vereist om te zeggen dat de BP oncontroleerbaar is.), COPD, nierfalen, psychiatrische ziekte of sociale omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een onaanvaardbaar risico geven en de proefpersoon ervan weerhouden het toestemmingsformulier te ondertekenen of de onderzoeksprocedures na te leven.