Acalabrutinib og Rituximab for behandling av tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

Patologi bekreftet diagnose av mantelcellelymfom med CD20-positivitet og kromosomtranslokasjon t (11;14), (q13;q32) og/eller positivt cyclin D1 i vevsbiopsi (Se vedlegg I, fotnote 10). Cyclin D1 negativ MCL er tillatt etter bekreftelse av diagnosen MCL fra hem-path ved MDACC.

2. Ikke-blastoid, ikke-pleomorf histologi og/eller Ki-67 % <=50 % i involvert vev.

3. Nydiagnostisert eldre MCL (alder ≥65 år) uten tidligere behandling under alle risikokategorier 4. Pasienter med eksisterende godt kontrollerte kardiovaskulære komorbiditeter - pasienter på antikoagulantia (unntatt warfarin og vitamin K-antagonister), antiplate, antihypertensiv , tidligere ablasjon, anti-arytmi, tidligere arytmier, baseline EKG-avvik og kardiologisk clearance er tillatt. Ejeksjonsfraksjon >=50 % og kardiologisk clearance er nødvendig. (Ekko og EKG og kardiologisk konsultasjon innen 2 måneder før C1D1 er tillatt).

5. Forstå og frivillig signere et IRB-godkjent informert samtykkeskjema. 6. Todimensjonal målbar sykdom ved bruk av Cheson-kriteriene (Målbar sykdom ved PET-CT-skanning definert som minst 1 lesjon som måler ≥ 1,5 cm i enkeltdimensjon.) Pasienter med kun gastrointestinal, benmarg eller milt er tillatt.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 2 eller mindre (se vedlegg III).

8. Et absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1 000/mm3 og blodplatetall >100 000/mm3 (pasienter som har benmargs- og miltinfiltrasjon av MCL er kvalifisert, ANC- og blodplatetall vil ikke være begrenset).

9. Serumbilirubin <1,5 mg/dl og kreatininclearance minimum til 50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (vedlegg VII) 10. AST (SGOT) og ALAT (SGPT) < 2. x øvre normalgrense eller < 5 x øvre normalgrense hvis levermetastaser er tilstede. Gilberts sykdom er tillatt.

11. Sykdom fri for tidligere maligniteter med unntak av for tiden behandlet basalcelle, plateepitelkarsinom i huden, karsinom "in situ" i livmorhalsen eller brystet, eller andre maligniteter i remisjon (inkludert prostatakreftpasienter i remisjon fra strålebehandling, kirurgi eller brakyterapi), ikke aktivt behandlet med forventet levealder på > 3 år. PI kan bruke klinisk skjønn til beste for pasientene. 12. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder [Women of childbearing potential (WOBP)] må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest. WOBP og menn må være villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder. terapi. Kvinner i fertil alder (WOCBP) som er seksuelt aktive må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingen og i 2 dager etter siste dose av acalabrutinib og i 12 måneder etter siste dose rituximab. For mannlige forsøkspersoner med en gravid eller ikke-gravid WOCBP-partner, bør man bruke barriereprevensjon, under behandling og i 2 dager etter siste dose av acalabrutinib og i 1 måned etter siste dose rituximab selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi. (Se vedlegg VI) 4.2 UTSLUTTELSESKRITERIER

1. Pasienter med blastoid eller pleomorf histologi og/eller Ki-67 % >50 % i vevsbiopsi og/eller TP53-mutasjon/TP53-positiv av FISH og/eller kompleks karyotype i benmarg.
2. Pasienter med sentralnervesystempåvirkning med mantelcellelymfom eller med mistenkt eller bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er ekskludert siden disse pasientene har svært dårlig prognose, trenger aggressiv intensiv kjemoimmunoterapi og intratekal kjemoterapi sammen med BTK-hemmere, og disse pasientene vil ikke være kvalifisert for denne studien.
3. Gravide eller ammende kvinner.
4. Har problemer med eller klarer ikke å svelge orale medisiner eller har betydelig gastrointestinal sykdom som vil begrense absorpsjonen av oral medisin.
5. Kjent historie med overfølsomhet eller anafylaksi for å studere legemiddel(er) inkludert aktive produkt eller hjelpestoffkomponenter.
6. Protrombintid (PT)/INR eller aPTT (i fravær av lupus antikoagulant) >2x ULN.
7. Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie.
8. Vaksinasjon med levende vaksine innen 4 uker etter og under behandling med Rituximab.
9. Personer som er positive for hepatitt B eller C polymerasekjedereaksjon (PCR). De med tidligere Hep-B-vaksinasjon (dvs. anti-HBs-antistoff-positiv) eller naturlig immunitet som bevist ved tilstedeværelsen av anti-HBs og anti-HBc-positivitet, negativ HBs Ag, negativ PCR er kvalifisert til å registrere seg. (Kjent hepatitt C-infeksjon er tillatt så lenge det ikke er noen aktiv sykdom og er klarert ved GI-konsultasjon).
10. Pasienter med HIV/AIDS
11. Aktiv blødning, historie med blødende diatese (som Hemofili eller Von-Willbrands sykdom), Enhver historie med intrakraniell blødning eller hjerneslag innen 6 måneder etter første dose av studiemedikamentet.
12. Ukontrollert AIHA (autoimmun hemolytisk anemi) eller ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura).
13. Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm eller ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller enhver annen gastrointestinal tilstand som kan forstyrre absorpsjonen og metabolismen av acalabrutinib. 14. Tilstedeværelse av et gastrointestinalt sår diagnostisert ved endoskopi innen 3 måneder før første dose av studiemedikamentet.

15. Større operasjon innen 4 uker etter behandlingsstart. 16. Krever antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonist. 17. Samtidig bruk av kortikosteroider > 20 mg prednison eller tilsvarende per dag > 2 uker.

18. Krever behandling med sterke CYP3A-hemmere eller induktorer (se pkt. 8.6.1 og liste i vedlegg V).

19. Pasienter som har hatt hjerneslag innen 6 måneder. 20. Enhver av følgende tilstander anses som klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer som bestemt etter kardiologisk konsultasjon:

• Diagnostisert kongestiv hjertesvikt,
• Aktiv/symptomatisk koronarsykdom
• Kongestiv hjertesvikt
• Hjerteinfarkt i de foregående 6 månedene,

• Betydelige ledningsavvik, inkludert men ikke begrenset til:

  • Venstre grenblokk,
  • 2. grads AV-blokk type II,
  • 3. grads blokk,
  • QT-forlengelse (QTc > 480 msek),
  • Syk sinus syndrom
  • Ventrikulær takykardi
  • Symptomatisk bradykardi (hjertefrekvens < 50 bpm),
  • Vedvarende, kontrollert og ukontrollert atrieflimmer.
• Ukontrollert hypertensjon
• Hypotensjon,

• ørhet og synkope, 21. Aktiv infeksjon 22. Akutt infeksjon som krever systemisk antimikrobiell behandling (systemiske antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler) innen 14 dager før behandlingsstart.

  23. Krever behandling med protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Personer som kan bytte fra protonpumpehemmere til en H2-reseptorantagonist eller antacida er tillatt. Acalabrutinib bør tas 2 timer før du tar en H2-reseptorantagonist. Acalabrutinib bør tas minst 2 timer før eller 2 timer etter et syrenøytraliserende middel. (eller kan referere til avsnitt 9.3) 24. Aktiv infeksjon inkludert systemisk sopp- eller CMV-infeksjon som har vært innlagt på sykehus de siste 6 månedene.

  25. Enhver annen alvorlig medisinsk tilstand inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert diabetes mellitus, ukontrollert skjoldbrusklidelse, ukontrollert hypertensjon, dvs. Ukontrollert BP - >160/110 til tross for 3 forskjellige klasser av fulldose antihypertensiva medisiner og til tross for kardiologisk evaluering. Dokumentasjon fra kardiologi kreves for å si at blodtrykket er ukontrollerbart.), KOLS, nyresvikt, psykiatrisk sykdom eller sosiale forhold som etter etterforskerens mening setter pasienten i uakseptabel risiko og hindrer forsøkspersonen i å signere skjemaet for informert samtykke eller følge studieprosedyrene.