Tofacitinib för behandling av refraktär immunrelaterad kolit från Checkpoint Inhibitor Therapy- TRICK-studie

Inklusionskriterier:

1. 18 år eller äldre.
2. Kan ge informerat samtycke.
3. Diagnos av en solid tumör behandlad med en immunkontrollpunktshämmare (ICI), med undantag för kolorektal cancer.
4. Exponering för en ICI (CTLA-4, PD-1, PDL-1) som en del av en cancerbehandlingsregim inom 6 månader efter uppkomsten av kolitsymptom. ICI kan användas som ett enda medel, eller i kombination med andra ICI, eller med kemoterapi.
5. Nuvarande diagnos av immunrelaterad kolit kännetecknad av grad ≥ 2 diarré enligt CTCAE v5.0.
6. Patienter bör ha misslyckade kortikosteroider (minst 1 mg/kg ekvivalent prednison under minst 72 timmar) och minst en dos av ett biologiskt medel (d.v.s. antingen en TNFa-hämmare eller ett antiintegrin). Misslyckande definieras som att ha pågående grad ≥ 2 diarré per CTCAE v5.0.

7. Adekvat hematologisk funktion, definierad av:

   1. hemoglobin ≥ 90 g/L
   2. absolut antal neutrofiler ≥ 1,0 x 109/L
   3. lymfocytantal ≥ 0,5 x 109/L
   4. trombocyter ≥ 75 x 109/L
   5. PT, PTT, INR ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN).
8. Adekvat leverfunktion, bedömd av Child Pugh-klassificeringspoängen (bilaga 1). Patienter med poäng A och B är berättigade till registrering. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C) exkluderas från studien.
9. Adekvat njurfunktion definierad av ett uppskattat clearance ≥ 40 ml/min, beräknat enligt Cockroft-Gaults formel (bilaga 2).
10. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) är berättigade om de går med på att använda adekvat preventivmedel under studietiden. Om det är i linje med patientens preferenser och vanliga livsstil, är fullständig avhållsamhet från heterosexuellt samlag acceptabelt. WOCBP måste annars gå med på att korrekt och konsekvent använda minst en "mycket effektiv" utöver en "effektiv" preventivmetod:

Mycket effektiva preventivmedel inkluderar följande:

• Hormonella preventivmetoder inklusive kombinerade orala preventivmedel, vaginalring, injicerbara plåster, plåster, implantat och intrauterina system (IUS).
• Icke-hormonella intrauterina enheter (IUD).
• Tubal ligering
• Vasektomi av en kvinnlig persons enda partner
• Manliga kondomer med spermiedödande medel

Effektiva preventivmedel inkluderar följande:

• Diafragma med spermiedödande medel
• Cervikal mössa med spermiedödande medel
• Vaginal preventivsvamp
• Manlig kondom utan spermiedödande medel
• Kondom för kvinnor (kondom för män och kvinnor får inte användas tillsammans)

Exklusions kriterier:

1. Diagnos av en tromboembolisk händelse (djup ventrombos, lungemboli, embolisk stroke, myokardinfarkt eller perifer arteriell insufficiens) inom 3 månader efter inskrivningen.
2. Diagnos av samtidig infektiös kolit (t.ex. C. difficile eller annan bakteriekälla), såvida inte patienten har avslutat en lämplig behandlingslängd med antibiotika enligt indikation för varje diagnos vid tidpunkten för inskrivningen.
3. Alla andra infektioner av grad ≥ 3 vid tidpunkten för inskrivningen.
4. Tidigare behandling med en JAK-hämmare inom 3 månader före inskrivning.
5. Användning av starka inducerare av CYP3A4 inom 7 dagar efter påbörjad behandling med tofacitinib (se bilaga 3).
6. Känd allergi eller överkänslighet mot tofacitinib, dess hjälpämnen eller något av de läkemedel som används i denna studie (valacyklovir, heparin, trimetoprim och sulfonamider).
7. Aktiv graviditet eller amning.
8. Patienter på intravenösa biologiska medel för andra autoimmuna tillstånd.
9. Patienter som har andra samtidiga okontrollerade irAE vid tidpunkten för inskrivningen som skulle kräva systemiska kortikosteroider eller biologiska immunmodulerande medel.