Tofacitinibe para o tratamento de colite imunorrelacionada refratária a partir da terapia com inibidores de checkpoint - Estudo TRICK

Critério de inclusão:

1. 18 anos de idade ou mais.
2. Capaz de fornecer consentimento informado.
3. Diagnóstico de um tumor sólido tratado com um inibidor de checkpoint imunológico (ICI), com exceção do câncer colorretal.
4. Exposição a um ICI (CTLA-4, PD-1, PDL-1) como parte de um regime de tratamento de câncer dentro de 6 meses após o início dos sintomas de colite. O ICI pode ser usado como agente único, ou em combinação com outros ICIs, ou com quimioterapia.
5. Diagnóstico atual de colite relacionada ao sistema imunológico caracterizada por diarreia de grau ≥ 2 conforme CTCAE v5.0.
6. Os pacientes devem ter falhado com corticosteroides (pelo menos 1 mg/kg equivalente de prednisona por um mínimo de 72 horas) e pelo menos uma dose de um agente biológico (ou seja, um inibidor de TNFα ou um anti-integrina). A falha é definida como tendo diarreia contínua de grau ≥ 2 por CTCAE v5.0.

7. Função hematológica adequada, definida por:

   1. hemoglobina ≥ 90 g/L
   2. contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L
   3. contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L
   4. plaquetas ≥ 75 x 109/L
   5. PT, PTT, INR ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN).
8. Função hepática adequada, avaliada pelo escore da classificação de Child Pugh (apêndice 1). Pacientes com pontuações A e B são elegíveis para inscrição. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) são excluídos do estudo.
9. Função renal adequada definida por uma depuração estimada ≥ 40 mL/min, calculada pela fórmula de Cockroft-Gault (apêndice 2).
10. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são elegíveis se concordarem em usar contracepção adequada durante o estudo. Se estiver de acordo com a preferência e estilo de vida habitual do paciente, a abstinência total de relações sexuais heterossexuais é aceitável. A WOCBP deve concordar em usar correta e consistentemente pelo menos um método contraceptivo "altamente eficaz" além de um "eficaz":

Meios altamente eficazes de contracepção incluem o seguinte:

• Métodos hormonais de contracepção, incluindo contraceptivos orais combinados, anel vaginal, injetáveis, adesivos, implantes e sistemas intrauterinos (SIUs).
• Dispositivos intrauterinos (DIU) não hormonais.
• Laqueadura de trompas
• Vasectomia do único parceiro de um sujeito do sexo feminino
• Preservativos masculinos com espermicida

Meios eficazes de contracepção incluem o seguinte:

• Diafragma com espermicida
• Capuz cervical com espermicida
• Esponja anticoncepcional vaginal
• Preservativo masculino sem espermicida
• Preservativo feminino (preservativo masculino e feminino não devem ser usados ​​juntos)

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de um evento tromboembólico (trombose venosa profunda, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral embólico, infarto do miocárdio ou insuficiência arterial periférica) dentro de 3 meses após a inscrição.
2. Diagnóstico de colite infecciosa concomitante (por exemplo, C. difficile ou outra fonte bacteriana), a menos que o paciente tenha concluído um tratamento adequado com antibióticos, conforme indicado para cada diagnóstico no momento da inscrição.
3. Qualquer outra infecção de grau ≥ 3 no momento da inscrição.
4. Terapia anterior com um inibidor de JAK dentro de 3 meses antes da inscrição.
5. Uso de indutores fortes de CYP3A4 dentro de 7 dias após o início do tratamento com tofacitinibe (ver apêndice 3).
6. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao tofacitinib, seus excipientes ou qualquer um dos medicamentos utilizados neste estudo (valaciclovir, heparina, trimetoprim e sulfonamidas).
7. Gravidez ativa ou amamentação.
8. Pacientes em uso de agentes biológicos intravenosos para outras condições autoimunes basais.
9. Pacientes com outros irAEs não controlados concomitantes no momento da inclusão que exigiriam corticosteroides sistêmicos ou agentes imunomoduladores biológicos.