Tofacitinib voor de behandeling van refractaire immuungerelateerde colitis door Checkpoint-inhibitortherapie - TRICK-onderzoek

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar of ouder.
2. In staat om geïnformeerde toestemming te geven.
3. Diagnose van een solide tumor behandeld met een immuuncontrolepuntremmer (ICI), met uitzondering van dikkedarmkanker.
4. Blootstelling aan een ICI (CTLA-4, PD-1, PDL-1) als onderdeel van een kankerbehandelingsregime binnen 6 maanden na het begin van colitissymptomen. De ICI kan als monotherapie worden gebruikt, of in combinatie met andere ICI's, of met chemotherapie.
5. Huidige diagnose van immuungerelateerde colitis gekenmerkt door graad ≥ 2 diarree volgens CTCAE v5.0.
6. Patiënten moeten corticosteroïden hebben gefaald (ten minste 1 mg/kg equivalent prednison gedurende minimaal 72 uur) en ten minste één dosis van een biologisch middel (d.w.z. hetzij een TNFα-remmer of een anti-integrine). Falen wordt gedefinieerd als aanhoudende graad ≥ 2 diarree volgens CTCAE v5.0.

7. Adequate hematologische functie, gedefinieerd door:

   1. hemoglobine ≥ 90 g/L
   2. absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 109/L
   3. aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 109/L
   4. bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L
   5. PT, PTT, INR ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN).
8. Adequate leverfunctie, zoals beoordeeld door de Child-Pugh-classificatiescore (bijlage 1). Patiënten met scores A en B komen in aanmerking voor inschrijving. Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh C) zijn uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
9. Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door een geschatte klaring ≥ 40 ml/min, berekend volgens de formule van Cockroft-Gault (bijlage 2).
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) komen in aanmerking als ze ermee instemmen om tijdens de studie adequate anticonceptie te gebruiken. Indien in overeenstemming met de voorkeur van de patiënt en de gebruikelijke levensstijl, is volledige onthouding van heteroseksuele omgang acceptabel. WOCBP moet anderszins overeenkomen om correct en consistent ten minste één "zeer effectieve" anticonceptiemethode te gebruiken naast één "effectieve" anticonceptiemethode:

Zeer effectieve anticonceptiemiddelen zijn onder andere:

• Hormonale anticonceptiemethoden, waaronder gecombineerde orale anticonceptiva, vaginale ringen, injecties, pleisters, implantaten en intra-uteriene systemen (IUS's).
• Niet-hormonale intra-uteriene apparaten (IUD's).
• Afbinding van de eileiders
• Vasectomie van de enige partner van een vrouwelijke proefpersoon
• Mannencondooms met zaaddodend middel

Effectieve anticonceptiemiddelen omvatten het volgende:

• Diafragma met zaaddodend middel
• Baarmoederhalskapje met zaaddodend middel
• Vaginale anticonceptiespons
• Mannencondoom zonder zaaddodend middel
• Vrouwencondoom (een mannen- en vrouwencondoom mogen niet samen worden gebruikt)

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van een trombo-embolische gebeurtenis (diepveneuze trombose, longembolie, embolische beroerte, myocardinfarct of perifere arteriële insufficiëntie) binnen 3 maanden na inschrijving.
2. Diagnose van gelijktijdige infectieuze colitis (bijv. C. difficile of andere bacteriële bron), tenzij de patiënt een geschikte duur van de behandeling met antibiotica heeft beëindigd, zoals aangegeven voor elke diagnose op het moment van inschrijving.
3. Elke andere graad ≥ 3 infectie op het moment van inschrijving.
4. Eerdere therapie met een JAK-remmer binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
5. Gebruik van sterke inductoren van CYP3A4 binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling met tofacitinib (zie bijlage 3).
6. Bekende allergie of overgevoeligheid voor tofacitinib, zijn hulpstoffen of een van de geneesmiddelen die in dit onderzoek zijn gebruikt (valaciclovir, heparine, trimethoprim en sulfonamiden).
7. Actieve zwangerschap of borstvoeding.
8. Patiënten op intraveneuze biologische middelen voor andere auto-immuunziekten bij aanvang.
9. Patiënten met andere gelijktijdige ongecontroleerde irAE's op het moment van opname waarvoor systemische corticosteroïden of biologische immunomodulerende middelen nodig zijn.