Tofacitinib per il trattamento della colite immuno-correlata refrattaria dalla terapia con inibitori del checkpoint - Studio TRICK

Criterio di inclusione:

1. 18 anni o più.
2. In grado di fornire il consenso informato.
3. Diagnosi di un tumore solido trattato con un inibitore del checkpoint immunitario (ICI), ad eccezione del cancro del colon-retto.
4. Esposizione a un ICI (CTLA-4, PD-1, PDL-1) come parte di un regime di trattamento del cancro entro 6 mesi dall'insorgenza dei sintomi della colite. L'ICI può essere utilizzato come singolo agente, o in combinazione con altri ICI, o con la chemioterapia.
5. Diagnosi attuale di colite immuno-correlata caratterizzata da diarrea di grado ≥ 2 secondo CTCAE v5.0.
6. I pazienti devono aver fallito i corticosteroidi (almeno 1 mg/kg equivalente di prednisone per un minimo di 72 ore) e almeno una dose di un agente biologico (es. un inibitore del TNFα o un anti-integrina). Il fallimento è definito come presenza di diarrea di grado ≥ 2 in corso secondo CTCAE v5.0.

7. Adeguata funzione ematologica, definita da:

   1. emoglobina ≥ 90 g/L
   2. conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L
   3. conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L
   4. piastrine ≥ 75 x 109/L
   5. PT, PTT, INR ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
8. Adeguata funzionalità epatica, valutata dal punteggio di classificazione Child Pugh (appendice 1). I pazienti con punteggi A e B sono idonei per l'arruolamento. I pazienti con compromissione epatica grave (Child Pugh C) sono esclusi dallo studio.
9. Funzionalità renale adeguata definita da una clearance stimata ≥ 40 mL/min, calcolata secondo la formula di Cockroft-Gault (appendice 2).
10. Le donne in età fertile (WOCBP) sono idonee se accettano di utilizzare un'adeguata contraccezione durante lo studio. Se in linea con le preferenze e lo stile di vita abituale del paziente, è accettabile l'astinenza completa dai rapporti eterosessuali. Il WOCBP deve altrimenti accettare di utilizzare correttamente e costantemente almeno un metodo contraccettivo "altamente efficace" oltre a uno "efficace":

Mezzi di contraccezione altamente efficaci includono quanto segue:

• Metodi contraccettivi ormonali inclusi contraccettivi orali combinati, anello vaginale, iniettabili, cerotti, impianti e sistemi intrauterini (IUS).
• Dispositivi intrauterini non ormonali (IUD).
• Legatura delle tube
• Vasectomia dell'unico partner di un soggetto di sesso femminile
• Preservativi maschili con spermicida

I mezzi efficaci di contraccezione includono quanto segue:

• Diaframma con spermicida
• Cappuccio cervicale con spermicida
• Spugna contraccettiva vaginale
• Preservativo maschile senza spermicida
• Preservativo femminile (un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme)

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di un evento tromboembolico (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus embolico, infarto del miocardio o insufficienza arteriosa periferica) entro 3 mesi dall'arruolamento.
2. Diagnosi di colite infettiva concomitante (ad es. C. difficile o altra fonte batterica), a meno che il paziente non abbia terminato una durata adeguata del trattamento con antibiotici come indicato per ciascuna diagnosi al momento dell'arruolamento.
3. Qualsiasi altra infezione di grado ≥ 3 al momento dell'arruolamento.
4. Precedente terapia con un inibitore JAK entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
5. Uso di potenti induttori del CYP3A4 entro 7 giorni dall'inizio del trattamento con tofacitinib (vedere appendice 3).
6. Allergia o ipersensibilità nota a tofacitinib, ai suoi eccipienti o a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati in questo studio (valaciclovir, eparina, trimetoprim e sulfamidici).
7. Gravidanza attiva o allattamento al seno.
8. Pazienti che assumono agenti biologici per via endovenosa per altre condizioni autoimmuni al basale.
9. Pazienti con altri irAE non controllati concomitanti al momento dell'arruolamento che richiederebbero corticosteroidi sistemici o agenti immunomodulatori biologici.