Тофацитиниб для лечения рефрактерного иммуноассоциированного колита на фоне терапии ингибиторами контрольных точек — исследование TRICK

Критерии включения:

1. 18 лет и старше.
2. Возможность дать информированное согласие.
3. Диагностика солидной опухоли, леченной ингибитором контрольной точки иммунного ответа (ICI), за исключением колоректального рака.
4. Воздействие ИКИ (CTLA-4, PD-1, PDL-1) в рамках схемы лечения рака в течение 6 месяцев после появления симптомов колита. ICI можно использовать в качестве монотерапии или в сочетании с другими ICI или с химиотерапией.
5. Текущий диагноз: иммуноассоциированный колит, характеризующийся диареей ≥ 2 степени согласно CTCAE v5.0.
6. Пациенты должны иметь неэффективный прием кортикостероидов (по крайней мере, 1 мг/кг эквивалента преднизолона в течение как минимум 72 часов) и по крайней мере одну дозу биологического агента (т. либо ингибитор TNFα, либо антиинтегрин). Неудача определяется как продолжающаяся диарея степени ≥ 2 по CTCAE v5.0.

7. Адекватная гематологическая функция, определяемая:

   1. гемоглобин ≥ 90 г/л
   2. абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 109/л
   3. количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л
   4. тромбоциты ≥ 75 х 109/л
   5. ПВ, АЧТВ, МНО ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН).
8. Адекватная функция печени по шкале Чайлд-Пью (приложение 1). Пациенты с баллами A и B имеют право на регистрацию. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) исключаются из исследования.
9. Адекватная функция почек определяется расчетным клиренсом ≥ 40 мл/мин, рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта (приложение 2).
10. Женщины детородного возраста (WOCBP) имеют право на участие, если они соглашаются использовать адекватные методы контрацепции во время исследования. Если это соответствует предпочтениям пациента и обычному образу жизни, допустимо полное воздержание от гетеросексуальных контактов. В противном случае WOCBP должен согласиться правильно и последовательно использовать по крайней мере один «высокоэффективный» в дополнение к одному «эффективному» методу контрацепции:

К высокоэффективным средствам контрацепции относятся следующие:

• Гормональные методы контрацепции, включая комбинированные оральные контрацептивы, вагинальные кольца, инъекции, пластыри, имплантаты и внутриматочные системы (ВМС).
• Негормональные внутриматочные спирали (ВМС).
• Перевязка маточных труб
• Вазэктомия единственного партнера женщины
• Мужские презервативы со спермицидом

К эффективным средствам контрацепции относятся:

• Диафрагма со спермицидом
• Цервикальный колпачок со спермицидом
• Вагинальная противозачаточная губка
• Мужской презерватив без спермицида
• Женский презерватив (мужской и женский презерватив нельзя использовать вместе)

Критерий исключения:

1. Диагноз тромбоэмболического события (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, эмболический инсульт, инфаркт миокарда или недостаточность периферических артерий) в течение 3 месяцев после включения.
2. Диагноз сопутствующего инфекционного колита (например, C. difficile или другого бактериального источника), если только пациент не прошел соответствующую продолжительность лечения антибиотиками, как указано для каждого диагноза на момент включения.
3. Любая другая инфекция ≥ 3 степени на момент зачисления.
4. Предшествующая терапия ингибитором JAK в течение 3 месяцев до включения в исследование.
5. Использование сильных индукторов CYP3A4 в течение 7 дней после начала лечения тофацитинибом (см. приложение 3).
6. Известная аллергия или гиперчувствительность к тофацитинибу, его вспомогательным веществам или любому из препаратов, использованных в этом исследовании (валацикловир, гепарин, триметоприм и сульфаниламиды).
7. Активная беременность или кормление грудью.
8. Пациенты, получающие внутривенные биологические препараты по поводу других исходных аутоиммунных состояний.
9. Пациенты, имеющие другие сопутствующие неконтролируемые ИРНР на момент включения, которые потребуют системных кортикостероидов или биологических иммуномодулирующих агентов.