Tofacitinib for behandling av refraktær immunrelatert kolitt fra Checkpoint Inhibitor Therapy- TRICK-studie

Inklusjonskriterier:

1. 18 år eller eldre.
2. Kunne gi informert samtykke.
3. Diagnose av en solid svulst behandlet med en immunkontrollpunkthemmer (ICI), med unntak av tykktarmskreft.
4. Eksponering for en ICI (CTLA-4, PD-1, PDL-1) som en del av et kreftbehandlingsregime innen 6 måneder etter utbruddet av kolittsymptomer. ICI kan brukes som et enkelt middel, eller i kombinasjon med andre ICI, eller med kjemoterapi.
5. Nåværende diagnose av immunrelatert kolitt karakterisert ved grad ≥ 2 diaré i henhold til CTCAE v5.0.
6. Pasienter bør ha sviktende kortikosteroider (minst 1 mg/kg ekvivalent prednison i minimum 72 timer), og minst én dose av et biologisk middel (dvs. enten en TNFα-hemmer eller et antiintegrin). Svikt er definert som å ha pågående grad ≥ 2 diaré per CTCAE v5.0.

7. Tilstrekkelig hematologisk funksjon, definert av:

   1. hemoglobin ≥ 90 g/L
   2. absolutt nøytrofiltall ≥ 1,0 x 109/L
   3. lymfocyttantall ≥ 0,5 x 109/L
   4. blodplater ≥ 75 x 109/L
   5. PT, PTT, INR ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN).
8. Tilstrekkelig leverfunksjon, vurdert av Child Pugh-klassifiseringsskåren (vedlegg 1). Pasienter med skår A og B er kvalifisert for innmelding. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh C) er ekskludert fra studien.
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert ved en estimert clearance ≥ 40 ml/min, beregnet i henhold til Cockroft-Gault-formelen (vedlegg 2).
10. Kvinner i fertil alder (WOCBP) er kvalifisert hvis de samtykker i å bruke adekvat prevensjon mens de studerer. Hvis det er i tråd med pasientens preferanse og vanlige livsstil, er fullstendig avholdenhet fra heterofile samleie akseptabelt. WOCBP må ellers godta å bruke minst én "svært effektiv" korrekt og konsekvent i tillegg til én "effektiv" prevensjonsmetode:

Svært effektive prevensjonsmidler inkluderer følgende:

• Hormonelle prevensjonsmetoder inkludert kombinerte orale prevensjonsmidler, vaginalring, injiserbare midler, plaster, implantater og intrauterine systemer (IUS).
• Ikke-hormonelle intrauterine enheter (IUDs).
• Tubal ligering
• Vasektomi av den eneste partneren til en kvinnelig subjekt
• Mannlige kondomer med sæddrepende middel

Effektive prevensjonsmidler inkluderer følgende:

• Diafragma med spermicid
• Livmorhalshette med sæddrepende middel
• Vaginal prevensjonssvamp
• Mannskondom uten sæddrepende middel
• Kvinnekondom (mann- og kvinnekondom må ikke brukes sammen)

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnostisering av en tromboembolisk hendelse (dyp venetrombose, lungeemboli, embolislag, hjerteinfarkt eller perifer arteriell insuffisiens) innen 3 måneder etter registrering.
2. Diagnostisering av samtidig infeksiøs kolitt (f.eks. C. difficile eller annen bakteriell kilde), med mindre pasienten har fullført en passende lengde av behandlingen med antibiotika som indikert for hver diagnose ved innskrivningstidspunktet.
3. Enhver annen grad ≥ 3 infeksjon på tidspunktet for registrering.
4. Tidligere behandling med en JAK-hemmer innen 3 måneder før registrering.
5. Bruk av sterke induktorer av CYP3A4 innen 7 dager etter oppstart av behandling med tofacitinib (se vedlegg 3).
6. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor tofacitinib, dets hjelpestoffer eller noen av legemidlene som brukes i denne studien (valacyclovir, heparin, trimetoprim og sulfonamider).
7. Aktiv graviditet eller amming.
8. Pasienter på intravenøse biologiske midler for andre autoimmune tilstander.
9. Pasienter som har andre samtidige ukontrollerte irAEs ved registreringstidspunktet som vil kreve systemiske kortikosteroider eller biologiske immunmodulerende midler.