Tofacitinib pro léčbu refrakterní kolitidy související s imunitou z kontrolního bodu inhibitorové terapie – studie TRICK

Kritéria pro zařazení:

1. 18 let nebo starší.
2. Schopnost poskytnout informovaný souhlas.
3. Diagnostika solidního nádoru léčeného inhibitorem imunitního kontrolního bodu (ICI), s výjimkou kolorektálního karcinomu.
4. Expozice ICI (CTLA-4, PD-1, PDL-1) jako součást režimu léčby rakoviny do 6 měsíců od nástupu příznaků kolitidy. ICI lze použít jako jediné činidlo nebo v kombinaci s jinými ICI nebo s chemoterapií.
5. Současná diagnóza imunitně podmíněné kolitidy charakterizovaná průjmem stupně ≥ 2 podle CTCAE v5.0.
6. U pacientů by měly selhat kortikosteroidy (ekvivalent prednisonu alespoň 1 mg/kg po dobu minimálně 72 hodin) a alespoň jedna dávka biologické látky (tj. buď inhibitor TNFa nebo anti-integrin). Selhání je definováno jako trvající průjem stupně ≥ 2 na CTCAE v5.0.

7. Přiměřená hematologická funkce, definovaná:

   1. hemoglobin ≥ 90 g/l
   2. absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109/l
   3. počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/l
   4. krevní destičky ≥ 75 x 109/l
   5. PT, PTT, INR ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
8. Přiměřená jaterní funkce, hodnocená klasifikačním skóre Child Pugh (příloha 1). Pacienti se skóre A a B jsou způsobilí k zápisu. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) jsou ze studie vyloučeni.
9. Adekvátní renální funkce definovaná odhadovanou clearance ≥ 40 ml/min, vypočtená podle Cockroft-Gaultova vzorce (příloha 2).
10. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou způsobilé, pokud souhlasí s používáním adekvátní antikoncepce během studie. Pokud je to v souladu s preferencemi pacienta a obvyklým životním stylem, je přípustná úplná abstinence od heterosexuálního styku. WOCBP musí jinak souhlasit se správným a důsledným používáním alespoň jedné „vysoce účinné“ kromě jedné „účinné“ antikoncepční metody:

Mezi vysoce účinné prostředky antikoncepce patří:

• Hormonální metody antikoncepce včetně kombinované perorální antikoncepce, vaginálního kroužku, injekcí, náplastí, implantátů a intrauterinních systémů (IUS).
• Nehormonální nitroděložní tělíska (IUD).
• Podvázání vejcovodů
• Vasektomie jediného partnera ženského subjektu
• Mužské kondomy se spermicidem

Mezi účinné prostředky antikoncepce patří:

• Bránice se spermicidem
• Cervikální čepice se spermicidem
• Vaginální antikoncepční houba
• Mužský kondom bez spermicidu
• Ženský kondom (mužský a ženský kondom se nesmí používat společně)

Kritéria vyloučení:

1. Diagnóza tromboembolické příhody (hluboká žilní trombóza, plicní embolie, embolická cévní mozková příhoda, infarkt myokardu nebo periferní arteriální insuficience) do 3 měsíců od zařazení.
2. Diagnóza souběžné infekční kolitidy (např. C. difficile nebo jiného bakteriálního zdroje), pokud pacient nedokončil dostatečně dlouhou léčbu antibiotiky, jak je indikováno pro každou diagnózu v době zařazení.
3. Jakákoli jiná infekce stupně ≥ 3 v době zařazení.
4. Předchozí léčba inhibitorem JAK během 3 měsíců před zařazením.
5. Použití silných induktorů CYP3A4 do 7 dnů od zahájení léčby tofacitinibem (viz příloha 3).
6. Známá alergie nebo přecitlivělost na tofacitinib, jeho pomocné látky nebo kterékoli z léků používaných v této studii (valaciklovir, heparin, trimethoprim a sulfonamidy).
7. Aktivní těhotenství nebo kojení.
8. Pacienti na intravenózních biologických látkách pro jiné výchozí autoimunitní stavy.
9. Pacienti s dalšími souběžnými nekontrolovanými irAEs v době zařazení, které by vyžadovaly systémové kortikosteroidy nebo biologická imunomodulační činidla.