托法替尼用于治疗难治性免疫相关性结肠炎的检查点抑制剂疗法 - TRICK 研究

纳入标准：

1. 年满 18 岁。
2. 能够提供知情同意。
3. 用免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的实体瘤的诊断，结直肠癌除外。
4. 在结肠炎症状出现后 6 个月内，作为癌症治疗方案的一部分，接触 ICI（CTLA-4、PD-1、PDL-1）。 ICI 可作为单一药物使用，或与其他 ICI 或化疗联合使用。
5. 根据 CTCAE v5.0，目前诊断为以 ≥ 2 级腹泻为特征的免疫相关结肠炎。
6. 患者应已对皮质类固醇激素（至少 1mg/kg 泼尼松等效剂量至少 72 小时）和至少一剂生物制剂（即 TNFα 抑制剂或抗整合素）。 根据 CTCAE v5.0，失败被定义为持续 ≥ 2 级腹泻。

7. 足够的血液学功能，定义为：

   1. 血红蛋白≥90克/升
   2. 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 x 109/L
   3. 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 x 109/L
   4. 血小板 ≥ 75 x 109/L
   5. PT、PTT、INR ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)。
8. 根据 Child Pugh 分类评分（附录 1）评估的足够肝功能。 得分为 A 和 B 的患者有资格入组。 患有严重肝损伤（Child Pugh C）的患者被排除在研究之外。
9. 根据 Cockroft-Gault 公式（附录 2）计算的估计清除率 ≥ 40 mL/min 定义的适当肾功能。
10. 育龄妇女 (WOCBP) 如果同意在学习期间使用适当的避孕措施，则有资格参加。 如果符合患者的喜好和平时的生活方式，完全禁止异性性交是可以接受的。 除一种“有效”避孕方法外，WOCBP 还必须同意正确并始终如一地使用至少一种“高效”避孕方法：

高效的避孕方法包括：

• 激素避孕方法包括复方口服避孕药、阴道环、注射剂、贴片、植入物和宫内节育系统 (IUS)。
• 非激素宫内节育器 (IUD)。
• 输卵管结扎术
• 女性受试者唯一伴侣的输精管结扎术
• 含杀精剂的男用避孕套

有效的避孕方法包括：

• 杀精剂隔膜
• 带杀精剂的宫颈帽
• 阴道避孕海绵
• 不含杀精剂的男用避孕套
• 女用避孕套（男用和女用避孕套不能一起使用）

排除标准：

1. 入组后 3 个月内诊断出血栓栓塞事件（深静脉血栓形成、肺栓塞、栓塞性中风、心肌梗塞或外周动脉供血不足）。
2. 伴随感染性结肠炎（例如艰难梭菌或其他细菌来源）的诊断，除非患者在入组时已按照每次诊断的指示完成适当长度的抗生素治疗。
3. 入组时任何其他 ≥ 3 级感染。
4. 入组前 3 个月内曾接受过 JAK 抑制剂治疗。
5. 在开始使用托法替尼治疗后 7 天内使用 CYP3A4 的强诱​​导剂（见附录 3）。
6. 已知对托法替尼、其赋形剂或本研究中使用的任何药物（伐昔洛韦、肝素、甲氧苄氨嘧啶和磺胺类药物）过敏或超敏反应。
7. 积极怀孕或哺乳。
8. 因其他基线自身免疫性疾病而接受静脉内生物制剂治疗的患者。
9. 在入组时患有其他伴随的不受控制的 irAEs 的患者，这些 irAEs 需要全身性皮质类固醇或生物免疫调节剂。