Tofacitinib para el tratamiento de la colitis relacionada con el sistema inmunitario resistente al tratamiento con inhibidores de puntos de control: estudio TRICK

Criterios de inclusión:

1. 18 años de edad o más.
2. Capaz de proporcionar consentimiento informado.
3. Diagnóstico de un tumor sólido tratado con un inhibidor del punto de control inmunitario (ICI), con excepción del cáncer colorrectal.
4. Exposición a un ICI (CTLA-4, PD-1, PDL-1) como parte de un régimen de tratamiento del cáncer dentro de los 6 meses posteriores al inicio de los síntomas de colitis. El ICI se puede usar como agente único, o en combinación con otros ICI, o con quimioterapia.
5. Diagnóstico actual de colitis relacionada con el sistema inmunitario caracterizada por diarrea de grado ≥ 2 según CTCAE v5.0.
6. Los pacientes deben haber fracasado con los corticosteroides (al menos 1 mg/kg equivalente de prednisona durante un mínimo de 72 horas) y al menos una dosis de un agente biológico (es decir, ya sea un inhibidor de TNFα o una anti-integrina). El fracaso se define como tener diarrea continua de grado ≥ 2 según CTCAE v5.0.

7. Función hematológica adecuada, definida por:

   1. hemoglobina ≥ 90 g/L
   2. recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L
   3. recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L
   4. plaquetas ≥ 75 x 109/L
   5. PT, PTT, INR ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN).
8. Función hepática adecuada, evaluada mediante la puntuación de clasificación de Child Pugh (anexo 1). Los pacientes con puntajes A y B son elegibles para la inscripción. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) están excluidos del estudio.
9. Función renal adecuada definida por un aclaramiento estimado ≥ 40 ml/min, calculado según la fórmula de Cockroft-Gault (anexo 2).
10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) son elegibles si aceptan usar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio. Si está de acuerdo con la preferencia del paciente y el estilo de vida habitual, es aceptable la abstinencia total de las relaciones heterosexuales. De lo contrario, WOCBP debe aceptar usar correcta y consistentemente al menos un método anticonceptivo "altamente efectivo" además de uno "efectivo":

Los medios anticonceptivos altamente efectivos incluyen los siguientes:

• Métodos anticonceptivos hormonales, incluidos los anticonceptivos orales combinados, el anillo vaginal, los inyectables, los parches, los implantes y los sistemas intrauterinos (SIU).
• Dispositivos intrauterinos (DIU) no hormonales.
• Ligadura de trompas
• Vasectomía de la única pareja de un sujeto femenino
• Condones masculinos con espermicida

Los medios anticonceptivos efectivos incluyen los siguientes:

• Diafragma con espermicida
• capuchón cervical con espermicida
• Esponja anticonceptiva vaginal
• Condón masculino sin espermicida
• Condón femenino (no se deben usar juntos un condón masculino y uno femenino)

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de un evento tromboembólico (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular embólico, infarto de miocardio o insuficiencia arterial periférica) dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción.
2. Diagnóstico de colitis infecciosa concomitante (p. ej., C. difficile u otra fuente bacteriana), a menos que el paciente haya terminado una duración adecuada de tratamiento con antibióticos según lo indicado para cada diagnóstico en el momento de la inscripción.
3. Cualquier otra infección de grado ≥ 3 en el momento de la inscripción.
4. Terapia previa con un inhibidor de JAK dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
5. Uso de inductores potentes de CYP3A4 en los 7 días siguientes al inicio del tratamiento con tofacitinib (ver apéndice 3).
6. Alergia o hipersensibilidad conocida al tofacitinib, a sus excipientes o a alguno de los fármacos utilizados en este estudio (valaciclovir, heparina, trimetoprima y sulfonamidas).
7. Embarazo o lactancia activa.
8. Pacientes con agentes biológicos intravenosos para otras condiciones autoinmunes basales.
9. Pacientes que tengan otros irAE no controlados concomitantes en el momento de la inscripción que requieran corticosteroides sistémicos o agentes inmunomoduladores biológicos.