Tofacitinib zur Behandlung von refraktärer immunvermittelter Kolitis aus Checkpoint-Inhibitor-Therapie – TRICK-Studie

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre oder älter.
2. In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
3. Diagnose eines soliden Tumors, der mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) behandelt wird, mit Ausnahme von Darmkrebs.
4. Exposition gegenüber einem ICI (CTLA-4, PD-1, PDL-1) als Teil eines Krebsbehandlungsschemas innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Colitis-Symptome. Das ICI kann als einzelnes Mittel oder in Kombination mit anderen ICIs oder mit einer Chemotherapie verwendet werden.
5. Aktuelle Diagnose einer immunvermittelten Kolitis, gekennzeichnet durch Durchfall Grad ≥ 2 gemäß CTCAE v5.0.
6. Die Patienten sollten Kortikosteroide (mindestens 1 mg/kg Äquivalent Prednison für mindestens 72 Stunden) und mindestens eine Dosis eines biologischen Wirkstoffs (d. h. entweder ein TNFα-Inhibitor oder ein Anti-Integrin). Versagen ist definiert als anhaltender Durchfall Grad ≥ 2 gemäß CTCAE v5.0.

7. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch:

   1. Hämoglobin ≥ 90 g/l
   2. absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l
   3. Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/l
   4. Blutplättchen ≥ 75 x 109/l
   5. PT, PTT, INR ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
8. Angemessene Leberfunktion, wie anhand des Child-Pugh-Klassifikations-Scores (Anhang 1) beurteilt. Patienten mit den Scores A und B können aufgenommen werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) sind von der Studie ausgeschlossen.
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Clearance ≥ 40 ml/min, berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel (Anhang 2).
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie sich bereit erklären, während der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Wenn es den Vorlieben und dem üblichen Lebensstil des Patienten entspricht, ist ein vollständiger Verzicht auf heterosexuellen Verkehr akzeptabel. WOCBP muss sich ansonsten verpflichten, neben einer „wirksamen“ Verhütungsmethode mindestens eine „hochwirksame“ Verhütungsmethode korrekt und konsequent anzuwenden:

Zu den hochwirksamen Verhütungsmitteln gehören:

• Hormonelle Verhütungsmethoden einschließlich kombinierter oraler Kontrazeptiva, Vaginalringe, Injektionen, Pflaster, Implantate und Intrauterinsysteme (IUS).
• Nichthormonelle Intrauterinpessaren (IUPs).
• Ligatur der Eileiter
• Vasektomie des einzigen Partners einer weiblichen Person
• Kondome für Männer mit Spermizid

Zu den wirksamen Verhütungsmitteln gehören:

• Diaphragma mit Spermizid
• Portiokappe mit Spermizid
• Vaginaler Verhütungsschwamm
• Kondom für Männer ohne Spermizid
• Kondom für die Frau (ein Kondom für Mann und Frau darf nicht zusammen verwendet werden)

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose eines thromboembolischen Ereignisses (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, embolischer Schlaganfall, Myokardinfarkt oder periphere arterielle Insuffizienz) innerhalb von 3 Monaten nach Einschreibung.
2. Diagnose einer begleitenden infektiösen Kolitis (z. B. C. difficile oder andere bakterielle Quelle), es sei denn, der Patient hat eine angemessene Dauer der Behandlung mit Antibiotika abgeschlossen, wie für jede Diagnose zum Zeitpunkt der Einschreibung angezeigt.
3. Jede andere Infektion Grad ≥ 3 zum Zeitpunkt der Einschreibung.
4. Vorherige Therapie mit einem JAK-Inhibitor innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme.
5. Anwendung starker CYP3A4-Induktoren innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Tofacitinib (siehe Anhang 3).
6. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Tofacitinib, seine Hilfsstoffe oder eines der in dieser Studie verwendeten Arzneimittel (Valacyclovir, Heparin, Trimethoprim und Sulfonamide).
7. Aktive Schwangerschaft oder Stillzeit.
8. Patienten mit intravenös verabreichten biologischen Wirkstoffen für andere Autoimmunerkrankungen.
9. Patienten mit anderen gleichzeitigen unkontrollierten irAEs zum Zeitpunkt der Aufnahme, die systemische Kortikosteroide oder biologische immunmodulatorische Mittel erfordern würden.