Tofacitinib til behandling af refraktær immunrelateret colitis fra checkpoint inhibitor terapi - TRICK undersøgelse

Inklusionskriterier:

1. 18 år eller ældre.
2. Kan give informeret samtykke.
3. Diagnose af en solid tumor behandlet med en immun checkpoint inhibitor (ICI), med undtagelse af kolorektal cancer.
4. Eksponering for en ICI (CTLA-4, PD-1, PDL-1) som en del af et kræftbehandlingsregime inden for 6 måneder efter starten af ​​colitissymptomer. ICI'en kan anvendes som et enkelt middel eller i kombination med andre ICI'er eller med kemoterapi.
5. Nuværende diagnose af immunrelateret colitis karakteriseret ved grad ≥ 2 diarré i henhold til CTCAE v5.0.
6. Patienter bør have fejlbehæftede kortikosteroider (mindst 1 mg/kg ækvivalent af prednison i minimum 72 timer) og mindst én dosis af et biologisk middel (dvs. enten en TNFα-hæmmer eller et antiintegrin). Fejl er defineret som at have vedvarende grad ≥ 2 diarré pr. CTCAE v5.0.

7. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, defineret ved:

   1. hæmoglobin ≥ 90 g/l
   2. absolut neutrofiltal ≥ 1,0 x 109/L
   3. lymfocyttal ≥ 0,5 x 109/L
   4. blodplader ≥ 75 x 109/L
   5. PT, PTT, INR ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN).
8. Tilstrækkelig leverfunktion, vurderet ved Child Pugh klassifikationsscore (bilag 1). Patienter med score A og B er berettigede til tilmelding. Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C) er udelukket fra undersøgelsen.
9. Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved en estimeret clearance ≥ 40 ml/min, beregnet efter Cockroft-Gault-formlen (appendiks 2).
10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er berettigede, hvis de accepterer at bruge passende prævention under undersøgelsen. Hvis det er i overensstemmelse med patientens præference og sædvanlige livsstil, er fuldstændig afholdenhed fra heteroseksuelt samleje acceptabelt. WOCBP skal ellers acceptere at bruge mindst én "meget effektiv" korrekt og konsekvent ud over én "effektiv" præventionsmetode:

Meget effektive præventionsmidler omfatter følgende:

• Hormonelle præventionsmetoder, herunder kombinerede orale præventionsmidler, vaginal ring, injicerbare midler, plaster, implantater og intrauterine systemer (IUS'er).
• Ikke-hormonelle intrauterine anordninger (IUD'er).
• Tubal ligering
• Vasektomi af en kvindes eneste partner
• Mandlige kondomer med spermicid

Effektive præventionsmidler omfatter følgende:

• Diafragma med sæddræbende middel
• Cervikal hætte med spermicid
• Vaginal svangerskabsforebyggende svamp
• Mandligt kondom uden spermicid
• Kvindekondom (kondom til mænd og kvinder må ikke bruges sammen)

Eksklusionskriterier:

1. Diagnose af en tromboembolisk hændelse (dyb venetrombose, lungeemboli, embolisk slagtilfælde, myokardieinfarkt eller perifer arteriel insufficiens) inden for 3 måneder efter indskrivning.
2. Diagnose af samtidig infektiøs colitis (f.eks. C. difficile eller anden bakteriel kilde), medmindre patienten har afsluttet en passende længde af behandlingen med antibiotika som angivet for hver diagnose på tidspunktet for indskrivningen.
3. Enhver anden grad ≥ 3 infektion på tidspunktet for tilmelding.
4. Forudgående behandling med en JAK-hæmmer inden for 3 måneder før indskrivning.
5. Brug af stærke inducere af CYP3A4 inden for 7 dage efter start af behandling med tofacitinib (se bilag 3).
6. Kendt allergi eller overfølsomhed over for tofacitinib, dets hjælpestoffer eller nogen af ​​de lægemidler, der anvendes i denne undersøgelse (valacyclovir, heparin, trimethoprim og sulfonamider).
7. Aktiv graviditet eller amning.
8. Patienter på intravenøse biologiske midler til andre autoimmune tilstande.
9. Patienter med andre samtidige ukontrollerede irAE'er på indskrivningstidspunktet, som ville kræve systemiske kortikosteroider eller biologiske immunmodulerende midler.