Tofacytynib w leczeniu opornego zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego po terapii inhibitorami punktów kontrolnych — badanie TRICK

Kryteria przyjęcia:

1. 18 lat lub więcej.
2. Potrafi wyrazić świadomą zgodę.
3. Rozpoznanie guza litego leczonego inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (ICI), z wyjątkiem raka jelita grubego.
4. Ekspozycja na ICI (CTLA-4, PD-1, PDL-1) jako część schematu leczenia raka w ciągu 6 miesięcy od wystąpienia objawów zapalenia jelita grubego. ICI można stosować jako pojedynczy środek lub w połączeniu z innymi ICI lub z chemioterapią.
5. Aktualne rozpoznanie zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego charakteryzującego się biegunką stopnia ≥ 2 zgodnie z CTCAE v5.0.
6. Pacjenci powinni otrzymywać nieskuteczne kortykosteroidy (co najmniej 1 mg/kg równoważne prednizonu przez co najmniej 72 godziny) i co najmniej jedną dawkę środka biologicznego (tj. inhibitor TNFα lub antyintegryna). Niepowodzenie definiuje się jako utrzymującą się biegunkę stopnia ≥ 2 zgodnie z CTCAE v5.0.

7. Odpowiednia funkcja hematologiczna, określona przez:

   1. hemoglobina ≥ 90 g/l
   2. bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 x 109/l
   3. liczba limfocytów ≥ 0,5 x 109/l
   4. płytki krwi ≥ 75 x 109/l
   5. PT, PTT, INR ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN).
8. Odpowiednia czynność wątroby, oceniana na podstawie klasyfikacji Child-Pugh (załącznik 1). Pacjenci z wynikami A i B kwalifikują się do rejestracji. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C) są wykluczeni z badania.
9. Odpowiednia czynność nerek określona przez szacowany klirens ≥ 40 ml/min, obliczony według wzoru Cockrofta-Gaulta (załącznik 2).
10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) kwalifikują się, jeśli zgodzą się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas studiów. Jeśli jest to zgodne z preferencjami pacjenta i jego trybem życia, dopuszczalna jest całkowita abstynencja od współżycia heteroseksualnego. W przeciwnym razie WOCBP musi wyrazić zgodę na prawidłowe i konsekwentne stosowanie co najmniej jednej „wysoce skutecznej” oprócz jednej „skutecznej” metody antykoncepcji:

Do wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych należą:

• Hormonalne metody antykoncepcji, w tym złożone doustne środki antykoncepcyjne, krążki dopochwowe, wstrzyknięcia, plastry, implanty i systemy wewnątrzmaciczne (IUS).
• Niehormonalne wkładki wewnątrzmaciczne (IUD).
• Podwiązanie jajowodów
• Wazektomia jedynego partnera pacjentki
• Męskie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym

Do skutecznych środków antykoncepcji należą:

• Membrana ze środkiem plemnikobójczym
• Kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
• Dopochwowa gąbka antykoncepcyjna
• Męska prezerwatywa bez środka plemnikobójczego
• Prezerwatywy dla kobiet (prezerwatywa dla mężczyzn i kobiet nie może być używana razem)

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie zdarzenia zakrzepowo-zatorowego (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, udar zatorowy, zawał mięśnia sercowego lub niewydolność tętnic obwodowych) w ciągu 3 miesięcy od włączenia.
2. Rozpoznanie współistniejącego zakaźnego zapalenia jelita grubego (np. C. difficile lub innego źródła bakteryjnego), chyba że pacjent ukończył leczenie antybiotykami przez odpowiedni czas, jak wskazano dla każdej diagnozy w momencie włączenia do badania.
3. Każda inna infekcja stopnia ≥ 3 w momencie włączenia.
4. Wcześniejsza terapia inhibitorem JAK w ciągu 3 miesięcy poprzedzających włączenie.
5. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem (patrz załącznik 3).
6. Znana alergia lub nadwrażliwość na tofacytynib, jego substancje pomocnicze lub którykolwiek z leków stosowanych w tym badaniu (walacyklowir, heparyna, trimetoprim i sulfonamidy).
7. Aktywna ciąża lub karmienie piersią.
8. Pacjenci otrzymujący dożylne środki biologiczne z powodu innych wyjściowych chorób autoimmunologicznych.
9. Pacjenci, u których w momencie włączenia do badania wystąpiły inne niekontrolowane irAE, które wymagałyby ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub biologicznych środków immunomodulujących.