Tofacitinib a refrakter immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladás kezelésére Checkpoint Inhibitor Therapy – TRICK tanulmány

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy idősebb.
2. Képes tájékozott beleegyezést adni.
3. Immun-ellenőrzőpont-gátlóval (ICI) kezelt szolid daganat diagnózisa, a vastag- és végbélrák kivételével.
4. ICI-nek (CTLA-4, PD-1, PDL-1) való kitettség a rákkezelés részeként a vastagbélgyulladás tüneteinek megjelenésétől számított 6 hónapon belül. Az ICI alkalmazható önálló szerként, más ICI-kkel kombinálva vagy kemoterápiával együtt.
5. A CTCAE v5.0 szerint ≥ 2-es fokozatú hasmenéssel jellemezhető immunrendszeri eredetű vastagbélgyulladás jelenlegi diagnózisa.
6. A betegeknek sikertelen kortikoszteroidokat (legalább 1 mg/kg prednizon ekvivalens legalább 72 órán keresztül) és legalább egy adag biológiai szert (pl. akár TNFα-gátló, akár antiintegrin). Sikertelenségnek minősül, ha a CTCAE v5.0-nkénti folyamatos ≥ 2-es fokozatú hasmenése van.

7. Megfelelő hematológiai funkció, amelyet a következők határoznak meg:

   1. hemoglobin ≥ 90 g/l
   2. abszolút neutrofilszám ≥ 1,0 x 109/L
   3. limfocitaszám ≥ 0,5 x 109/l
   4. vérlemezkék ≥ 75 x 109/L
   5. PT, PTT, INR ≤ 1,5 x a normál felső határa (ULN).
8. Megfelelő májfunkció, a Child Pugh osztályozási pontszám alapján (1. függelék). Az A és B pontszámmal rendelkező betegek jelentkezhetnek. A súlyos májkárosodásban (Child Pugh C) szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból.
9. Megfelelő vesefunkció, amelyet a Cockroft-Gault képlet alapján számolva ≥ 40 ml/perc becsült clearance határoz meg (2. függelék).
10. A fogamzóképes nők (WOCBP) jogosultak arra, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzanak a vizsgálat során. Ha összhangban van a páciens preferenciájával és szokásos életmódjával, akkor a heteroszexuális érintkezéstől való teljes tartózkodás elfogadható. A WOCBP-nek egyébként egy „hatékony” fogamzásgátló módszer mellett legalább egy „nagyon hatékony” fogamzásgátló módszert helyesen és következetesen el kell fogadnia:

A fogamzásgátlás rendkívül hatékony eszközei a következők:

• Hormonális fogamzásgátlási módszerek, beleértve a kombinált orális fogamzásgátlókat, a hüvelygyűrűt, az injekciós készítményeket, a tapaszt, az implantátumokat és az intrauterin rendszereket (IUS).
• Nem hormonális intrauterin eszközök (IUD).
• Petevezeték lekötése
• Egy női alany egyetlen partnerének vazektómiája
• Férfi óvszer spermiciddel

A hatékony fogamzásgátlási eszközök a következők:

• Membrán spermiciddel
• Méhnyak sapka spermiciddel
• Hüvelyi fogamzásgátló szivacs
• Férfi óvszer spermicid nélkül
• Női óvszer (férfi és női óvszer együtt nem használható)

Kizárási kritériumok:

1. Thromboemboliás esemény (mélyvénás trombózis, tüdőembólia, embóliás stroke, miokardiális infarktus vagy perifériás artériás elégtelenség) diagnózisa a felvételt követő 3 hónapon belül.
2. Egyidejű fertőző vastagbélgyulladás (pl. C. difficile vagy más bakteriális eredetű) diagnózisa, kivéve, ha a beteg a felvétel időpontjában befejezte a megfelelő hosszúságú antibiotikum-kezelést, az egyes diagnózisok szerint.
3. Bármilyen más ≥ 3-as fokozatú fertőzés a beiratkozáskor.
4. JAK-gátlóval végzett előzetes kezelés a beiratkozást megelőző 3 hónapon belül.
5. Erős CYP3A4 induktorok alkalmazása a tofacitinib-kezelés megkezdését követő 7 napon belül (lásd a 3. mellékletet).
6. Ismert allergia vagy túlérzékenység a tofacitinibbel, segédanyagaival vagy a vizsgálatban használt bármely gyógyszerrel (valacyclovir, heparin, trimetoprim és szulfonamidok) szemben.
7. Aktív terhesség vagy szoptatás.
8. Más kiindulási autoimmun állapotok miatt intravénás biológiai szerekkel kezelt betegek.
9. Azok a betegek, akiknél a beiratkozáskor egyéb, egyidejűleg kontrollálatlan irAE-k is jelentkeznek, amelyek szisztémás kortikoszteroidokat vagy biológiai immunmoduláló szereket igényelnek.