Tofasitinibi refraktaarisen immuuniperäisen paksusuolitulehduksen hoitoon Checkpoint Inhibitor Therapy - TRICK -tutkimuksesta

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18 vuotta täyttänyt tai vanhempi.
2. Pystyy antamaan tietoon perustuva suostumus.
3. Immuunitarkistuspisteen estäjillä (ICI) hoidetun kiinteän kasvaimen diagnoosi, kolorektaalisyöpää lukuun ottamatta.
4. Altistuminen ICI:lle (CTLA-4, PD-1, PDL-1) osana syövän hoito-ohjelmaa 6 kuukauden sisällä paksusuolentulehduksen oireiden alkamisesta. ICI:tä voidaan käyttää yksittäisenä aineena tai yhdistelmänä muiden ICI:iden kanssa tai kemoterapian kanssa.
5. Nykyinen immuunijärjestelmään liittyvän paksusuolentulehduksen diagnoosi, jolle on ominaista asteen ≥ 2 ripuli CTCAE v5.0:n mukaisesti.
6. Potilailla tulee olla epäonnistuneita kortikosteroideja (vähintään 1 mg/kg ekvivalentti prednisonia vähintään 72 tunnin ajan) ja vähintään yksi annos biologista ainetta (esim. joko TNFa:n estäjä tai anti-integriini). Epäonnistuminen määritellään jatkuvaksi ≥ 2 -asteiseksi ripuliksi CTCAE v5.0:aa kohti.

7. Riittävä hematologinen toiminta, jonka määrittelevät:

   1. hemoglobiini ≥ 90 g/l
   2. absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 x 109/l
   3. lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 109/l
   4. verihiutaleet ≥ 75 x 109/l
   5. PT, PTT, INR ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
8. Riittävä maksan toiminta, arvioituna Child Pugh -luokituspisteellä (liite 1). Potilaat, joilla on pisteet A ja B, ovat oikeutettuja mukaan. Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh C), suljetaan pois tutkimuksesta.
9. Riittävä munuaisten toiminta määritellään arvioidulla puhdistumalla ≥ 40 ml/min, laskettuna Cockroft-Gault-kaavan mukaan (liite 2).
10. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) ovat kelpoisia, jos he suostuvat käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana. Täydellinen pidättäytyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä on hyväksyttävää, jos se on potilaan mieltymysten ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. WOCBP:n on muuten suostuttava käyttämään oikein ja johdonmukaisesti vähintään yhtä "erittäin tehokasta" yhden "tehokkaan" ehkäisymenetelmän lisäksi:

Erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja ovat seuraavat:

• Hormonaaliset ehkäisymenetelmät, mukaan lukien yhdistelmäehkäisyvalmisteet, emätinrengas, injektiovalmisteet, laastari, implantit ja kohdunsisäiset järjestelmät (IUS).
• Ei-hormonaaliset kohdunsisäiset laitteet (IUD).
• Munasolujen ligaation
• Naishenkilön ainoan kumppanin vasektomia
• Miesten kondomit spermisidillä

Tehokkaita ehkäisykeinoja ovat seuraavat:

• Diafragma spermisidillä
• Kohdunkaulan korkki spermisidillä
• Emättimen ehkäisysieni
• Miesten kondomi ilman spermisidiä
• Naisten kondomi (miesten ja naisten kondomia ei saa käyttää yhdessä)

Poissulkemiskriteerit:

1. Tromboembolisen tapahtuman diagnoosi (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia, embolinen aivohalvaus, sydäninfarkti tai ääreisvaltimoiden vajaatoiminta) 3 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
2. Samanaikaisen tarttuvan paksusuolitulehduksen diagnoosi (esim. C. difficile tai muu bakteerilähde), ellei potilas ole suorittanut asianmukaisen pituista antibioottihoitoa kunkin diagnoosin mukaisesti ilmoittautumisen yhteydessä.
3. Mikä tahansa muu asteen ≥ 3 infektio ilmoittautumishetkellä.
4. Aiempi hoito JAK-estäjällä 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
5. Vahvojen CYP3A4:n indusoijien käyttö 7 päivän sisällä tofasitinibihoidon aloittamisesta (katso liite 3).
6. Tunnettu allergia tai yliherkkyys tofasitinibille, sen apuaineille tai jollekin tässä tutkimuksessa käytetylle lääkkeelle (valasikloviiri, hepariini, trimetopriimi ja sulfonamidit).
7. Aktiivinen raskaus tai imetys.
8. Potilaat, jotka saavat suonensisäisiä biologisia aineita muihin perustilanteisiin autoimmuunisairauksiin.
9. Potilaat, joilla on muita samanaikaisia ​​hallitsemattomia irAE-tautia ilmoittautumisajankohtana, jotka vaatisivat systeemisiä kortikosteroideja tai biologisia immunomoduloivia aineita.