Effekt av Estetrol Monohydrate (E4) på ​​QTc-intervallet

Inklusionskriterier:

1. Friska, postmenopausala kvinnor, 40 år till 65 år, inklusive, vid screening.
2. Kontinuerlig icke-rökare som inte har använt nikotinhaltiga produkter under minst 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
3. Minsta vikt på 52 kg och body mass index (BMI) ≥18,0 och ≤32,0 kg/m2 vid screening.
4. Frisk status definieras av frånvaron av bevis för någon kliniskt signifikant, enligt utredarens åsikt, aktiv eller kronisk sjukdom efter en detaljerad medicinsk och kirurgisk historia, en fullständig fysisk undersökning inklusive gynekologisk undersökning, vitala tecken, ett 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) ), hematologi, blodkemi, serologi och kliniska laboratorietester för urinanalys.

5. Postmenopausal status kommer att definieras som något av följande:

   1. För icke-hysterektomiserade deltagare:

      • minst 12 månader av spontan amenorré; eller
      • minst 6 månaders spontan amenorré med serum-FSH >40 mIU/ml (värde erhållet efter tvättning av östrogen/progestininnehållande läkemedel, se uteslutningskriterier 18 och 20); eller
      • minst 6 veckor efter kirurgisk bilateral ooforektomi.

   2. För hysterektomerade deltagare:

      • serum FSH >40 mIU/ml (värden erhållna efter uttvättning av östrogen/progestininnehållande läkemedel, se uteslutningskriterier 18 och 20); eller
      • minst 6 veckor efter kirurgisk bilateral ooforektomi.
6. Förstår studieprocedurerna i formuläret för informerat samtycke (ICF), och är villig och kapabel att följa protokollet.
7. Liggande blodtryck mellan 90/40 mmHg och 150/90 mmHg (inklusive) vid screening.

8. Ingen kliniskt signifikant anamnes på eller förekomst av 12-avlednings-EKG-fynd som bedömts av huvudutredaren vid screening och incheckning, inklusive varje kriterium enligt nedan:

   • normal sinusrytm (hjärtfrekvens mellan 40 bpm och 100 bpm, inklusive).
   • Fridericia-korrigerat QTc (QTcF) intervall ≤450 msek.
   • QRS-intervall ≤120 msek; och bekräftas av manuell överläsning om >120 msek.
   • PR-intervall ≤220 msek.
9. Har serumkalium-, kalcium- och magnesiumnivåer inom det normala intervallet vid screening.
10. Förmåga och vilja att avstå från alkohol-, koffein- och xantinhaltiga drycker eller mat (t.ex. kaffe, te, cola, choklad, energidrycker) från 48 timmar (2 dagar) före varje intagning till den kliniska forskningsenheten (CRU) ) tills kliniken släpps ut.

Exklusions kriterier:

1. Historik eller förekomst av kliniskt signifikant medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller sjukdom enligt huvudutredarens åsikt.
2. Historik om någon sjukdom som, enligt huvudutredarens åsikt, kan förvirra resultaten av studien eller utgöra en ytterligare risk för deltagaren genom deras deltagande i studien.
3. Historik eller förekomst av alkoholism eller drogmissbruk under de senaste 2 åren före den första dosen av studieläkemedlet.
4. Historik eller närvaro av överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion mot E4, moxifloxacin, relaterade föreningar eller inaktiva ingredienser.
5. Historik med betydande multipla och/eller allvarliga allergier (t.ex. latexallergi, plåster, självhäftande förband eller medicinsk tejp), eller har haft en anafylaktisk reaktion eller betydande intolerans mot receptbelagda eller receptfria läkemedel.
6. Positiva urindroger eller alkoholresultat vid screening eller incheckning.
7. Positiva resultat vid screening för humant immunbristvirus (HIV), syfilis, hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-virus (HCV).

8. Kan inte avstå från eller förutse användningen av:

   • alla läkemedel, inklusive receptbelagda och receptfria läkemedel (inklusive antacida), naturläkemedel eller vitamintillskott (särskilt de som innehåller magnesium, aluminium, järn eller zink; undantag: C-vitamin kan tillåtas) med början 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studien; eller
   • alla läkemedel som är kända för att vara signifikanta hämmare eller inducerare av cytokrom P450 (CYP)-enzymer och/eller P-glykoprotein (P-gp), inklusive johannesört, i 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studien. Lämpliga källor kommer att konsulteras av huvudutredaren eller utsedda för att bekräfta bristen på farmakokinetisk (PK) eller farmakodynamisk interaktion med studieläkemedlet.
9. Har varit på en diet som inte är förenlig med studiedieten (inklusive en extrem diet som resulterade i en betydande viktförändring oavsett anledning), enligt huvudutredaren, inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, och under hela studien.
10. Donation av blod eller betydande blodförlust mer än 500 ml inom 56 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
11. Plasmadonation inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
12. Har genomgått operation eller något medicinskt tillstånd som kan påverka absorption, distribution, metabolism eller eliminering av studieläkemedlet inom 6 månader före den första dosen, enligt huvudutredaren. Kolecystektomi är inte uteslutande om inte deltagaren har post-kolecystektomi diarré.
13. Deltagande i en annan klinisk studie inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. 28-dagarsfönstret kommer att härledas från datumet för den senaste blodinsamlingen eller doseringen, beroende på vilket som är senare, i den tidigare studien till dag 1 i den aktuella studien.
14. Deltagande i en tidigare klinisk studie där deltagaren fick E4 <8 veckor efter sista dosen av studieläkemedlet.
15. Deltagaren är mentalt eller juridiskt oförmögen eller har betydande känslomässiga problem vid tidpunkten för screeningbesöket eller förväntas under genomförandet av studien.
16. Ansträngande aktivitet, solbad och kontaktsporter inom 48 timmar (2 dagar) före antagning till CRU och under hela studien.

17. Historik eller närvaro av:

    • kliniskt signifikant hypokalemi, enligt huvudutredarens åsikt; eller
    • riskfaktorer för Torsades de Pointes (t.ex. hjärtsvikt, kardiomyopati eller familjehistoria av långt QT-syndrom); eller
    • sick sinus syndrome, andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering, hjärtinfarkt, lungstockning, hjärtarytmi, förlängt QTc-intervall eller överledningsavvikelser; eller
    • upprepade eller frekventa synkope eller vasovagala episoder; eller
    • kliniskt signifikanta kardiovaskulära störningar såsom hypertoni eller bradykardi, eller allvarliga perifera arteriella cirkulationsrubbningar.

18. Användning av läkemedel som innehåller östrogen/progestin upp till:

    • 1 vecka före screening för vaginala icke-systemiska hormonella produkter (ringar, krämer, geler); eller
    • 4 veckor före screening för vaginalt eller transdermalt östrogen eller östrogen/progestinprodukter; eller
    • 8 veckor före screening för orala östrogen- och/eller progestinprodukter och/eller selektiv ER-modulatorterapi; eller
    • 8 veckor före screening för intrauterin gestagenbehandling.
19. Användning av läkemedel som innehåller androgen eller dehydroepiandrosteron (DHEA): 8 veckor innan screeningstart för oral, topikal, vaginal eller transdermal androgen.
20. Användning av östrogen/progestin- och androgen/DHEA-innehållande läkemedel som kräver en förundersökningstvätt längre än 8 veckor (progestinimplantat eller enbart östrogen injicerbar läkemedelsbehandling, östrogenpelletterapi eller progestininjicerbar läkemedelsbehandling, implanterbar eller injicerbar androgenterapi).
21. Malignitet i anamnesen, med undantag för basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden om diagnostiserats mer än 1 år före screeningbesöket.
22. Alla kliniskt signifikanta fynd som utredaren hittat vid bröstundersökningen och/eller på mammografi misstänkta för bröstmalignitet som skulle kräva ytterligare kliniska tester för att utesluta bröstcancer (enkla cystor bekräftade med ultraljud är dock tillåtna). Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) poäng annat än 1 eller 2 på mammografi.
23. Onormalt cellprov från livmoderhalsen hos icke-hysterektomiserade deltagare med tecken på cervikal dysplasi större än låggradig skivepitelskada (LSIL). Kvinnor med diagnosen atypiska skivepitelceller av obestämd betydelse (ASCUS) kan inkluderas. Utstryk kommer inte att krävas för icke-hysterektomerade deltagare som har skriftlig dokumentation av tidigare test inom 3 år.

24. För icke-hysterektomiserade deltagare:

    • historia eller närvaro av livmodercancer, endometriehyperplasi, störda proliferativa fynd; eller
    • närvaro av endometriepolyper; eller
    • odiagnostiserad vaginal blödning eller odiagnostiserad onormal livmoderblödning; eller
    • endometrieablation; eller
    • någon uterin/endometrieabnormalitet som, enligt utredarens bedömning, kontraindicerar användningen av östrogenbehandling. Detta inkluderar förekomst eller historia av adenomyos eller signifikant myom.
25. Historik eller förekomst av venös eller arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. djup ventrombos, lungemboli, stroke, hjärtinfarkt, angina pectoris, etc.) eller historia av känd koagulopati.
26. Kontraindikationer för användning av steroider för menopausal hormonbehandling.
27. Deltagare som inte är i eutyreoidea tillstånd (hypertyreos eller hypotyreos), inklusive deltagare som får läkemedelsbehandling (t.ex. L-tyroxin eller anti-tyreoidea läkemedel).
28. Positivt graviditetstestresultat vid screening eller Dag -1.
29. Anställd hos PRA eller sponsorn.