Efecto del monohidrato de estetrol (E4) en el intervalo QTc

Criterios de inclusión:

1. Mujeres sanas, posmenopáusicas, de 40 a 65 años de edad, inclusive, en el momento de la selección.
2. No fumador continuo que no haya usado productos que contengan nicotina durante al menos 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Peso mínimo de 52 kg e índice de masa corporal (IMC) ≥18,0 y ≤32,0 kg/m2 en la selección.
4. Estado de salud definido por la ausencia de evidencia de cualquier enfermedad clínicamente significativa, en opinión del investigador, activa o crónica luego de un historial médico y quirúrgico detallado, un examen físico completo que incluya un examen ginecológico, signos vitales, un electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG ), pruebas de laboratorio clínico de hematología, química sanguínea, serología y análisis de orina.

5. El estado posmenopáusico se definirá como cualquiera de los siguientes:

   1. Para participantes no histerectomizadas:

      • al menos 12 meses de amenorrea espontánea; o
      • al menos 6 meses de amenorrea espontánea con FSH sérica >40 mIU/mL (valor obtenido después del lavado de medicamentos que contienen estrógeno/progestágeno, ver criterios de exclusión 18 y 20); o
      • al menos 6 semanas después de la ovariectomía bilateral posquirúrgica.

   2. Para participantes histerectomizadas:

      • FSH sérica >40 mUI/mL (valores obtenidos después del lavado del fármaco que contiene estrógeno/progestágeno, véanse los criterios de exclusión 18 y 20); o
      • al menos 6 semanas después de la ovariectomía bilateral posquirúrgica.
6. Entiende los procedimientos del estudio en el formulario de consentimiento informado (ICF) y está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo.
7. Presión arterial en decúbito supino entre 90/40 mmHg y 150/90 mmHg (inclusive) en la selección.

8. Sin antecedentes clínicamente significativos o presencia de hallazgos de ECG de 12 derivaciones según lo juzgado por el investigador principal en la selección y el registro, incluidos cada criterio que se enumera a continuación:

   • ritmo sinusal normal (frecuencia cardíaca entre 40 lpm y 100 lpm, inclusive).
   • Intervalo QTc corregido por Fridericia (QTcF) ≤450 mseg.
   • intervalo QRS ≤120 mseg; y confirmado por lectura manual si >120 mseg.
   • Intervalo PR ≤220 mseg.
9. Tiene niveles séricos de potasio, calcio y magnesio dentro del rango normal en la selección.
10. Capacidad y disposición para abstenerse de bebidas o alimentos que contengan alcohol, cafeína y xantina (p. ej., café, té, refrescos de cola, chocolate, bebidas energéticas) desde 48 horas (2 días) antes de cada ingreso a la unidad de investigación clínica (CRU ) hasta el alta clínica.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes o presencia de una afección o enfermedad médica o psiquiátrica clínicamente significativa a juicio del Investigador Principal.
2. Antecedentes de cualquier enfermedad que, a juicio del Investigador Principal, pudiera confundir los resultados del estudio o representar un riesgo adicional para el participante por su participación en el estudio.
3. Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica a E4, moxifloxacina, compuestos relacionados o ingredientes inactivos.
5. Historial de alergias múltiples y/o severas significativas (p. ej., alergia al látex, tiritas, apósitos adhesivos o cinta médica), o ha tenido una reacción anafiláctica o intolerancia significativa a medicamentos recetados o sin receta.
6. Resultados positivos de drogas o alcohol en la orina en la evaluación o el registro.
7. Resultados positivos en la detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), sífilis, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o virus de la hepatitis C (VHC).

8. No puede abstenerse o anticipa el uso de:

   • cualquier fármaco, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre (incluidos los antiácidos), los remedios a base de hierbas o los suplementos vitamínicos (especialmente los que contienen magnesio, aluminio, hierro o zinc; excepción: se puede permitir la vitamina C) a partir de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y a lo largo del estudio; o
   • cualquier fármaco que se sepa que es un inhibidor o inductor significativo de las enzimas del citocromo P450 (CYP) y/o la glicoproteína P (P-gp), incluida la hierba de San Juan, durante 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante todo el estudio. El investigador principal o la persona designada consultarán las fuentes apropiadas para confirmar la falta de interacción farmacocinética (PK) o farmacodinámica con el fármaco del estudio.
9. Ha seguido una dieta incompatible con la dieta del estudio (incluida una dieta extrema que resultó en un cambio de peso significativo por cualquier motivo), en opinión del investigador principal, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y durante todo el el estudio.
10. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre de más de 500 ml en los 56 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Donación de plasma dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Ha tenido cirugía o cualquier condición médica que pueda afectar la absorción, distribución, metabolismo o eliminación del fármaco del estudio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis, en opinión del Investigador Principal. La colecistectomía no es excluyente a menos que el participante tenga diarrea posterior a la colecistectomía.
13. Participación en otro estudio clínico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. La ventana de 28 días se derivará de la fecha de la última extracción de sangre o dosificación, lo que sea posterior, en el estudio anterior al día 1 del estudio actual.
14. Participación en un estudio clínico anterior en el que el participante recibió E4 <8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
15. El participante está mental o legalmente incapacitado o tiene problemas emocionales significativos en el momento de la visita de selección o se espera durante la realización del estudio.
16. Actividad extenuante, baños de sol y deportes de contacto dentro de las 48 horas (2 días) anteriores a la admisión a la CRU y durante la duración del estudio.

17. Historia o presencia de:

    • hipopotasemia clínicamente significativa, a juicio del Investigador Principal; o
    • factores de riesgo de Torsades de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, miocardiopatía o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado); o
    • síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, infarto de miocardio, congestión pulmonar, arritmia cardíaca, intervalo QTc prolongado o anomalías de la conducción; o
    • síncope repetido o frecuente o episodios vasovagales; o
    • trastornos cardiovasculares clínicamente significativos como hipertensión o bradicardia, o trastornos circulatorios arteriales periféricos graves.

18. Uso de medicamentos que contienen estrógeno/progestágeno hasta:

    • 1 semana antes de la detección de productos hormonales vaginales no sistémicos (anillos, cremas, geles); o
    • 4 semanas antes de la detección de estrógeno transdérmico o vaginal o productos de estrógeno/progestágeno; o
    • 8 semanas antes de la detección de productos orales de estrógeno y/o progestina y/o terapia moduladora selectiva de ER; o
    • 8 semanas antes de la selección para la terapia con progestina intrauterina.
19. Uso de medicamentos que contienen andrógenos o dehidroepiandrosterona (DHEA): 8 semanas antes de comenzar la prueba de detección de andrógenos orales, tópicos, vaginales o transdérmicos.
20. Uso de medicamentos que contienen estrógeno/progestágeno y andrógeno/DHEA que requieren un lavado previo a la detección de más de 8 semanas (implantes de progestágeno o terapia con medicamentos inyectables de estrógeno solo, terapia con gránulos de estrógeno o terapia con medicamentos inyectables de progestágeno, implantables o inyectables terapia con andrógenos).
21. Antecedentes de malignidad, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel si se diagnostica más de 1 año antes de la visita de selección.
22. Cualquier hallazgo clínicamente significativo encontrado por el investigador en el examen de mama y/o en la mamografía sospechoso de cáncer de mama que requeriría pruebas clínicas adicionales para descartar cáncer de mama (sin embargo, se permiten quistes simples confirmados por ultrasonido). Puntaje del sistema de datos e informes de imágenes mamarias (BI-RADS) distinto de 1 o 2 en la mamografía.
23. Papanicolaou cervical anormal en participantes no histerectomizadas con evidencia de displasia cervical mayor que lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL). Se pueden inscribir mujeres con un diagnóstico de células escamosas atípicas de importancia indeterminada (ASCUS). No se requerirán pruebas de Papanicolaou para participantes no histerectomizadas que tengan documentación escrita de pruebas anteriores dentro de los 3 años.

24. Para participantes no histerectomizadas:

    • antecedentes o presencia de cáncer uterino, hiperplasia endometrial, hallazgos proliferativos desordenados; o
    • presencia de pólipos endometriales; o
    • sangrado vaginal no diagnosticado o sangrado uterino anormal no diagnosticado; o
    • ablación endometrial; o
    • cualquier anormalidad uterina/endometrial que, a juicio del Investigador, contraindique el uso de la terapia con estrógenos. Esto incluye la presencia o antecedentes de adenomiosis o mioma importante.
25. Antecedentes o presencia de enfermedad tromboembólica venosa o arterial (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho, etc.) o antecedentes de coagulopatía conocida.
26. Contraindicaciones para el uso de esteroides para la terapia hormonal menopáusica.
27. Participantes que no están en estado eutiroideo (hipertiroidismo o hipotiroidismo), incluidos los participantes que reciben tratamiento farmacológico (p. ej., L-tiroxina o fármacos antitiroideos).
28. Resultado positivo de la prueba de embarazo en la selección o el día -1.
29. Empleado de PRA o del Patrocinador.