Effekt av Estetrol Monohydrate (E4) på ​​QTc-intervallet

Inklusjonskriterier:

1. Friske, postmenopausale kvinner, 40 år til 65 år, inklusive, ved screening.
2. Kontinuerlig ikke-røyker som ikke har brukt nikotinholdige produkter i minst 3 måneder før den første dosen av studiemedikamentet.
3. Minimumsvekt på 52 kg og kroppsmasseindeks (BMI) ≥18,0 og ≤32,0 kg/m2 ved screening.
4. Frisk status definert av fravær av bevis for noen klinisk signifikant, etter etterforskerens oppfatning, aktiv eller kronisk sykdom etter en detaljert medisinsk og kirurgisk historie, en fullstendig fysisk undersøkelse inkludert gynekologisk undersøkelse, vitale tegn, et 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) ), hematologi, blodkjemi, serologi og kliniske laboratorietester for urinanalyse.

5. Postmenopausal status vil bli definert som en av følgende:

   1. For ikke-hysterektomiserte deltakere:

      • minst 12 måneder med spontan amenoré; eller
      • minst 6 måneder med spontan amenoré med serum FSH >40 mIU/ml (verdi oppnådd etter utvasking av østrogen/progestinholdige legemidler, se eksklusjonskriterier 18 og 20); eller
      • minst 6 uker etter kirurgisk bilateral ooforektomi.

   2. For hysterektomiserte deltakere:

      • serum FSH >40 mIU/ml (verdier oppnådd etter utvasking av østrogen/progestinholdig legemiddel, se eksklusjonskriterier 18 og 20); eller
      • minst 6 uker etter kirurgisk bilateral ooforektomi.
6. Forstår studieprosedyrene i informert samtykkeskjema (ICF), og er villig og i stand til å følge protokollen.
7. Ryggliggende blodtrykk mellom 90/40 mmHg og 150/90 mmHg (inkludert) ved screening.

8. Ingen klinisk signifikant historie eller tilstedeværelse av 12-avlednings-EKG-funn som bedømt av hovedetterforskeren ved screening og innsjekking, inkludert hvert kriterium som er oppført nedenfor:

   • normal sinusrytme (hjertefrekvens mellom 40 bpm og 100 bpm, inkludert).
   • Fridericia-korrigert QTc (QTcF) intervall ≤450 msek.
   • QRS-intervall ≤120 msek; og bekreftet ved manuell overlesning hvis >120 msek.
   • PR-intervall ≤220 msek.
9. Har serumkalium-, kalsium- og magnesiumnivåer innenfor normalområdet ved screening.
10. Evne og vilje til å avstå fra alkohol-, koffein- og xantinholdige drikkevarer eller mat (f.eks. kaffe, te, cola, sjokolade, energidrikker) fra 48 timer (2 dager) før hver innleggelse til den kliniske forskningsenheten (CRU) ) frem til utskrivning fra klinikken.

Ekskluderingskriterier:

1. Historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikant medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sykdom etter hovedetterforskerens oppfatning.
2. Historie om enhver sykdom som, etter hovedetterforskerens oppfatning, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre en ytterligere risiko for deltakeren ved deres deltakelse i studien.
3. Anamnese eller tilstedeværelse av alkoholisme eller narkotikamisbruk i løpet av de siste 2 årene før den første dosen av studiemedikamentet.
4. Anamnese eller tilstedeværelse av overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på E4, moxifloxacin, relaterte forbindelser eller inaktive ingredienser.
5. Anamnese med betydelige multiple og/eller alvorlige allergier (f.eks. lateksallergi, plaster, klebende bandasjer eller medisinsk tape), eller har hatt en anafylaktisk reaksjon eller betydelig intoleranse overfor reseptbelagte eller reseptfrie legemidler.
6. Positive urinmedisiner eller alkoholresultater ved screening eller innsjekking.
7. Positive resultater ved screening for humant immunsviktvirus (HIV), syfilis, hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-virus (HCV).

8. Kan ikke avstå fra eller forutse bruken av:

   • ethvert medikament, inkludert reseptbelagte og reseptfrie medisiner (inkludert syrenøytraliserende midler), urtemedisiner eller vitamintilskudd (spesielt de som inneholder magnesium, aluminium, jern eller sink; unntak: vitamin C kan tillates) som starter 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet og gjennom hele studiet; eller
   • alle legemidler som er kjent for å være signifikante hemmere eller indusere av cytokrom P450 (CYP)-enzymer og/eller P-glykoprotein (P-gp), inkludert johannesurt, i 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet og gjennom hele studien. Passende kilder vil bli konsultert av hovedetterforskeren eller utpekt for å bekrefte mangel på farmakokinetisk (PK) eller farmakodynamisk interaksjon med studiemedikamentet.
9. Har vært på en diett som er uforenlig med studiedietten (inkludert en ekstrem diett som resulterte i en betydelig vektendring uansett årsak), etter hovedetterforskerens oppfatning, innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet, og gjennom studien.
10. Donasjon av blod eller betydelig blodtap mer enn 500 ml innen 56 dager før første dose av studiemedikamentet.
11. Plasmadonasjon innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
12. Har hatt kirurgi eller en annen medisinsk tilstand som kan påvirke absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller eliminering av studiemedikamentet innen 6 måneder før første dose, etter hovedetterforskerens oppfatning. Kolecystektomi er ikke ekskluderende med mindre deltakeren har post-kolecystektomi diaré.
13. Deltakelse i en annen klinisk studie innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet. 28-dagers vinduet vil bli utledet fra datoen for siste blodprøvetaking eller dosering, avhengig av hva som er senere, i den forrige studien til dag 1 av den nåværende studien.
14. Deltakelse i en tidligere klinisk studie hvor deltaker fikk E4 <8 uker etter siste dose av studiemedikamentet.
15. Deltakeren er mentalt eller juridisk ufør eller har betydelige følelsesmessige problemer på tidspunktet for screeningbesøket eller forventet under gjennomføringen av studien.
16. Anstrengende aktivitet, soling og kontaktsport innen 48 timer (2 dager) før opptak til CRU og under studiens varighet.

17. Historie eller tilstedeværelse av:

    • klinisk signifikant hypokalemi, etter hovedetterforskerens mening; eller
    • risikofaktorer for Torsades de Pointes (f.eks. hjertesvikt, kardiomyopati eller familiehistorie med lang QT-syndrom); eller
    • sick sinus-syndrom, andre eller tredje grads atrioventrikulær blokkering, hjerteinfarkt, lungestopp, hjertearytmi, forlenget QTc-intervall eller ledningsavvik; eller
    • gjentatte eller hyppige synkope- eller vasovagale episoder; eller
    • klinisk signifikante kardiovaskulære lidelser som hypertensjon eller bradykardi, eller alvorlige perifere arterielle sirkulasjonsforstyrrelser.

18. Bruk av medikament(er) som inneholder østrogen/progestin opp til:

    • 1 uke før screening for vaginale ikke-systemiske hormonelle produkter (ringer, kremer, geler); eller
    • 4 uker før screening for vaginalt eller transdermalt østrogen eller østrogen/progestinprodukter; eller
    • 8 uker før screening for orale østrogen- og/eller progestinprodukter og/eller selektiv ER-modulatorterapi; eller
    • 8 uker før screening for intrauterin gestagenbehandling.
19. Bruk av legemidler som inneholder androgen eller dehydroepiandrosteron (DHEA): 8 uker før screeningstart for oralt, topisk, vaginalt eller transdermalt androgen.
20. Bruk av østrogen/progestin- og androgen/DHEA-holdige legemidler som krever utvasking før screening i mer enn 8 uker (progestinimplantater eller østrogen alene injiserbar medikamentterapi, østrogenpelletbehandling eller progestin injiserbar medikamentterapi, implanterbar eller injiserbar androgenterapi).
21. Anamnese med malignitet, med unntak av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden hvis diagnostisert mer enn 1 år før screeningbesøket.
22. Eventuelle klinisk signifikante funn funnet av etterforskeren ved brystundersøkelse og/eller mammografi mistenkelige for brystmalignitet som vil kreve ytterligere klinisk testing for å utelukke brystkreft (enkle cyster bekreftet med ultralyd er imidlertid tillatt). Brystbilderapporterings- og datasystem (BI-RADS) score annet enn 1 eller 2 på mammografi.
23. Unormal cervikal celleprøve hos ikke-hysterektomiserte deltakere med tegn på cervikal dysplasi større enn lavgradig plateepitellesjon (LSIL). Kvinner med diagnosen atypiske plateepitelceller av ubestemt betydning (ASCUS) kan bli registrert. Pap-utstryk vil ikke være nødvendig for ikke-hysterektomiserte deltakere som har skriftlig dokumentasjon på tidligere test innen 3 år.

24. For ikke-hysterektomiserte deltakere:

    • historie eller tilstedeværelse av livmorkreft, endometriehyperplasi, forstyrrede proliferative funn; eller
    • tilstedeværelse av endometriepolypper; eller
    • udiagnostisert vaginal blødning eller udiagnostisert unormal livmorblødning; eller
    • endometrieablasjon; eller
    • enhver uterin/endometrieabnormitet som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer bruken av østrogenbehandling. Dette inkluderer tilstedeværelse eller historie med adenomyose eller betydelig myom.
25. Anamnese eller tilstedeværelse av venøs eller arteriell tromboembolisk sykdom (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli, hjerneslag, hjerteinfarkt, angina pectoris, etc.) eller tidligere kjent koagulopati.
26. Kontraindikasjoner for bruk av steroider for menopausal hormonbehandling.
27. Deltakere som ikke er i euthyroid tilstand (hypertyreose eller hypotyreose), inkludert deltakere som mottar medikamentell behandling (f.eks. L-tyroksin eller anti-tyreoidea).
28. Positivt resultat på graviditetstest ved screening eller dag -1.
29. Ansatt i PRA eller sponsoren.