Effect van Estetrol-monohydraat (E4) op het QTc-interval

Inclusiecriteria:

1. Gezonde postmenopauzale vrouwen van 40 tot en met 65 jaar bij screening.
2. Continue niet-roker die gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen nicotinebevattende producten heeft gebruikt.
3. Minimaal gewicht van 52 kg en body mass index (BMI) ≥18,0 en ≤32,0 kg/m2 bij screening.
4. Gezonde status gedefinieerd door de afwezigheid van bewijs van enige klinisch significante, naar de mening van de onderzoeker, actieve of chronische ziekte na een gedetailleerde medische en chirurgische geschiedenis, een volledig lichamelijk onderzoek inclusief gynaecologisch onderzoek, vitale functies, een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG ), hematologie, bloedchemie, serologie en klinische laboratoriumtests voor urineonderzoek.

5. Postmenopauzale status wordt gedefinieerd als een van de volgende:

   1. Voor deelnemers zonder hysterectomie:

      • ten minste 12 maanden spontane amenorroe; of
      • ten minste 6 maanden spontane amenorroe met serum FSH >40 mIE/ml (waarde verkregen na uitwassen van oestrogeen-/progestageenbevattende geneesmiddelen, zie uitsluitingscriteria 18 en 20); of
      • ten minste 6 weken postoperatieve bilaterale ovariëctomie.

   2. Voor deelnemers aan een hysterectomie:

      • serum FSH >40 mIE/ml (waarden verkregen na uitwassen van oestrogeen/progestageenbevattend geneesmiddel, zie uitsluitingscriteria 18 en 20); of
      • ten minste 6 weken postoperatieve bilaterale ovariëctomie.
6. Begrijpt de onderzoeksprocedures in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en is bereid en in staat om het protocol na te leven.
7. Liggende bloeddruk tussen 90/40 mmHg en 150/90 mmHg (inclusief) bij screening.

8. Geen klinisch significante geschiedenis of aanwezigheid van 12-afleidingen ECG-bevindingen zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker bij screening en check-in, inclusief elk criterium zoals hieronder vermeld:

   • normaal sinusritme (hartslag tussen 40 slagen per minuut en 100 slagen per minuut).
   • Fridericia-gecorrigeerd QTc (QTcF)-interval ≤450 msec.
   • QRS-interval ≤120 msec; en bevestigd door handmatige overlezing indien >120 msec.
   • PR-interval ≤220 msec.
9. Heeft serumkalium-, calcium- en magnesiumspiegels binnen het normale bereik bij screening.
10. Vermogen en bereidheid om zich te onthouden van alcohol-, cafeïne- en xanthine-bevattende dranken of voedsel (bijv. Koffie, thee, cola, chocolade, energiedranken) vanaf 48 uur (2 dagen) vóór elke opname in de klinische onderzoekseenheid (CRU) ) tot ontslag uit de kliniek.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante medische of psychiatrische aandoening of ziekte naar de mening van de hoofdonderzoeker.
2. Geschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren of een extra risico zou kunnen vormen voor de deelnemer door deelname aan het onderzoek.
3. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Geschiedenis of aanwezigheid van overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op E4, moxifloxacine, verwante verbindingen of inactieve ingrediënten.
5. Voorgeschiedenis van significante meervoudige en/of ernstige allergieën (bijv. latexallergie, pleisters, zelfklevend verband of medische tape), of heeft een anafylactische reactie gehad of significante intolerantie voor voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen.
6. Positieve drugs- of alcoholresultaten in de urine bij screening of check-in.
7. Positieve resultaten bij screening op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), syfilis, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV).

8. Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van:

   • elk medicijn, inclusief voorgeschreven en niet-voorgeschreven medicijnen (inclusief maagzuurremmers), kruidenremedies of vitaminesupplementen (vooral die magnesium, aluminium, ijzer of zink bevatten; uitzondering: vitamine C kan worden toegestaan) vanaf 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens de studie; of
   • alle geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze significante remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP)-enzymen en/of P-glycoproteïne (P-gp), inclusief sint-janskruid, gedurende 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende de hele studie. Geschikte bronnen zullen worden geraadpleegd door de hoofdonderzoeker of aangewezen persoon om het ontbreken van farmacokinetische (PK) of farmacodynamische interactie met het onderzoeksgeneesmiddel te bevestigen.
9. Heeft een dieet gevolgd dat onverenigbaar is met het studiedieet (inclusief een extreem dieet dat resulteerde in een significante gewichtsverandering om welke reden dan ook), naar de mening van de hoofdonderzoeker, binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en de hele tijd door de studie.
10. Donatie van bloed of significant bloedverlies van meer dan 500 ml binnen 56 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Plasmadonatie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Volgens de hoofdonderzoeker binnen 6 maanden vóór de eerste dosis een operatie heeft ondergaan of een medische aandoening heeft gehad die de absorptie, distributie, het metabolisme of de eliminatie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden. Cholecystectomie is niet exclusief, tenzij de deelnemer diarree heeft na de cholecystectomie.
13. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Het tijdsbestek van 28 dagen wordt afgeleid van de datum van de laatste bloedafname of -dosering, afhankelijk van wat later is, in het vorige onderzoek tot dag 1 van het huidige onderzoek.
14. Deelname aan een eerder klinisch onderzoek waarbij de deelnemer E4 ontving <8 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Deelnemer is geestelijk of juridisch gehandicapt of heeft aanzienlijke emotionele problemen op het moment van het screeningsbezoek of wordt verwacht tijdens de uitvoering van het onderzoek.
16. Inspannende activiteit, zonnebaden en contactsporten binnen 48 uur (2 dagen) voorafgaand aan opname in de CRU en voor de duur van het onderzoek.

17. Geschiedenis of aanwezigheid van:

    • klinisch significante hypokaliëmie, naar de mening van de hoofdonderzoeker; of
    • risicofactoren voor Torsades de Pointes (bijv. hartfalen, cardiomyopathie of familiegeschiedenis van Long QT-syndroom); of
    • zieke sinussyndroom, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, myocardinfarct, longcongestie, hartritmestoornissen, verlengd QTc-interval of geleidingsafwijkingen; of
    • herhaalde of frequente syncope of vasovagale episodes; of
    • klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals hypertensie of bradycardie, of ernstige perifere arteriële circulatiestoornissen.

18. Gebruik van oestrogeen-/progestageenbevattende geneesmiddelen tot:

    • 1 week voor screening op vaginale niet-systemische hormonale producten (ringen, crèmes, gels); of
    • 4 weken voor screening op vaginale of transdermale oestrogeen- of oestrogeen-/progestageenproducten; of
    • 8 weken voor screening op orale oestrogeen- en/of progestageenproducten en/of selectieve ER-modulatortherapie; of
    • 8 weken voor screening op intra-uteriene progestageentherapie.
19. Gebruik van androgeen of dehydroepiandrosteron (DHEA)-bevattende geneesmiddelen: 8 weken voor aanvang van de screening op oraal, topisch, vaginaal of transdermaal androgeen.
20. Gebruik van oestrogeen-/progestageen- en androgeen-/DHEA-bevattende geneesmiddelen die een pre-screening wash-out van meer dan 8 weken vereisen (progestageenimplantaten of injecteerbare medicamenteuze therapie met alleen oestrogeen, oestrogeenpellettherapie of progestageen-injecteerbare medicamenteuze therapie, implanteerbaar of injecteerbaar androgeentherapie).
21. Voorgeschiedenis van maligniteit, met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid indien diagnose meer dan 1 jaar voor het screeningsbezoek.
22. Alle klinisch significante bevindingen die door de onderzoeker zijn gevonden bij het borstonderzoek en/of op mammografie die verdacht zijn van borstmaligniteit waarvoor aanvullende klinische tests nodig zijn om borstkanker uit te sluiten (eenvoudige cysten bevestigd door echografie zijn echter toegestaan). Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) score anders dan 1 of 2 op mammogram.
23. Abnormaal uitstrijkje van de baarmoederhals bij niet-gehysterectomiseerde deelnemers met bewijs van cervicale dysplasie groter dan laaggradige squameuze intra-epitheliale laesie (LSIL). Vrouwen met een diagnose van atypische plaveiselcellen van onbepaalde significantie (ASCUS) kunnen worden ingeschreven. Pap-uitstrijkjes zijn niet vereist voor niet-gehysterectomiseerde deelnemers die binnen 3 jaar schriftelijke documentatie van eerdere tests hebben.

24. Voor deelnemers zonder hysterectomie:

    • geschiedenis of aanwezigheid van baarmoederkanker, endometriumhyperplasie, ongeordende proliferatieve bevindingen; of
    • aanwezigheid van endometriumpoliepen; of
    • niet-gediagnosticeerde vaginale bloedingen of niet-gediagnosticeerde abnormale baarmoederbloedingen; of
    • endometriumablatie; of
    • elke baarmoeder-/endometriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie vormt voor het gebruik van oestrogeentherapie. Dit omvat de aanwezigheid of geschiedenis van adenomyose of significant myoom.
25. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van veneuze of arteriële trombo-embolische ziekte (bijv. Diepveneuze trombose, longembolie, beroerte, myocardinfarct, angina pectoris, etc.) of voorgeschiedenis van bekende coagulopathie.
26. Contra-indicaties voor het gebruik van steroïden voor hormoontherapie in de menopauze.
27. Deelnemers die niet in een euthyroïde toestand verkeren (hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie), inclusief deelnemers die medicamenteuze behandeling krijgen (bijv. L-thyroxine of anti-schildkliergeneesmiddelen).
28. Positief zwangerschapstestresultaat bij screening of dag -1.
29. Medewerker van PRA of de Sponsor.