Effekt af Estetrol Monohydrat (E4) på ​​QTc-intervallet

Inklusionskriterier:

1. Raske, postmenopausale kvinder, 40 år til 65 år, inklusive, ved screening.
2. Kontinuerlig ikke-ryger, som ikke har brugt nikotinholdige produkter i mindst 3 måneder forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. Minimumvægt på 52 kg og kropsmasseindeks (BMI) ≥18,0 og ≤32,0 kg/m2 ved screening.
4. Sund status defineret ved fravær af beviser for nogen klinisk signifikant, efter investigatorens opfattelse, aktiv eller kronisk sygdom efter en detaljeret medicinsk og kirurgisk historie, en komplet fysisk undersøgelse inklusive gynækologisk undersøgelse, vitale tegn, et 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) ), hæmatologi, blodkemi, serologi og kliniske laboratorietests ved urinanalyse.

5. Postmenopausal status vil blive defineret som en af ​​følgende:

   1. For ikke-hysterektomiserede deltagere:

      • mindst 12 måneders spontan amenoré; eller
      • mindst 6 måneders spontan amenoré med serum FSH >40 mIU/ml (værdi opnået efter udvaskning af østrogen/progestinholdige lægemidler, se eksklusionskriterier 18 og 20); eller
      • mindst 6 uger efter kirurgisk bilateral ooforektomi.

   2. For hysterektomerede deltagere:

      • serum FSH >40 mIU/ml (værdier opnået efter udvaskning af østrogen/progestinholdigt lægemiddel, se eksklusionskriterier 18 og 20); eller
      • mindst 6 uger efter kirurgisk bilateral ooforektomi.
6. Forstår undersøgelsesprocedurerne i den informerede samtykkeformular (ICF), og er villig og i stand til at overholde protokollen.
7. Rygliggende blodtryk mellem 90/40 mmHg og 150/90 mmHg (inklusive) ved screening.

8. Ingen klinisk signifikant anamnese eller tilstedeværelse af 12-aflednings-EKG-fund som vurderet af den primære investigator ved screening og check-in, inklusive hvert kriterium som anført nedenfor:

   • normal sinusrytme (puls mellem 40 bpm og 100 bpm, inklusive).
   • Fridericia-korrigeret QTc (QTcF) interval ≤450 msek.
   • QRS-interval ≤120 msek; og bekræftet ved manuel overlæs hvis >120 msek.
   • PR-interval ≤220 msek.
9. Har serumkalium-, calcium- og magnesiumniveauer inden for normalområdet ved screening.
10. Evne og vilje til at afholde sig fra alkohol-, koffein- og xanthinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, cola, chokolade, energidrikke) fra 48 timer (2 dage) før hver indlæggelse på den kliniske forskningsenhed (CRU) ) indtil klinikudskrivning.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom efter den primære efterforskers opfattelse.
2. Anamnese med enhver sygdom, der efter hovedforskerens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for deltageren ved deres deltagelse i undersøgelsen.
3. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
4. Anamnese eller tilstedeværelse af overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på E4, moxifloxacin, relaterede forbindelser eller inaktive ingredienser.
5. Anamnese med betydelige multiple og/eller alvorlige allergier (f.eks. latexallergi, plaster, klæbende bandage eller medicinsk tape), eller har haft en anafylaktisk reaktion eller betydelig intolerance over for receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin.
6. Positive urin stof eller alkohol resultater ved screening eller check-in.
7. Positive resultater ved screening for humant immundefektvirus (HIV), syfilis, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C virus (HCV).

8. Ude af stand til at afstå fra eller forudse brugen af:

   • ethvert lægemiddel, inklusive receptpligtig og ikke-receptpligtig medicin (inklusive antacida), naturlægemidler eller vitamintilskud (især dem, der indeholder magnesium, aluminium, jern eller zink; undtagelse: C-vitamin kan tillades), begyndende 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og gennem hele studiet; eller
   • alle lægemidler, der vides at være signifikante hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP)-enzymer og/eller P-glykoprotein (P-gp), inklusive perikon, i 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og gennem hele undersøgelsen. Passende kilder vil blive konsulteret af den primære investigator eller udpegede for at bekræfte manglende farmakokinetisk (PK) eller farmakodynamisk interaktion med undersøgelseslægemidlet.
9. Har været på en diæt, der er uforenelig med diæten i undersøgelsen (herunder en ekstrem diæt, som resulterede i en væsentlig vægtændring uanset årsagen), efter hovedforskerens opfattelse, inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og gennem hele Studiet.
10. Donation af blod eller betydeligt blodtab på mere end 500 ml inden for 56 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Plasmadonation inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Har haft en operation eller en hvilken som helst medicinsk tilstand, som kan påvirke absorption, distribution, metabolisme eller eliminering af forsøgslægemidlet inden for 6 måneder før den første dosis, efter den primære investigator. Kolecystektomi er ikke udelukkende, medmindre deltageren har post-kolecystektomi diarré.
13. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. 28-dages vinduet vil blive afledt fra datoen for den sidste blodopsamling eller dosering, alt efter hvad der er senere, i den tidligere undersøgelse til dag 1 i den aktuelle undersøgelse.
14. Deltagelse i et tidligere klinisk studie, hvor deltageren modtog E4 <8 uger efter sidste dosis af studielægemidlet.
15. Deltageren er mentalt eller juridisk uarbejdsdygtig eller har betydelige følelsesmæssige problemer på tidspunktet for screeningsbesøget eller forventes under udførelsen af ​​undersøgelsen.
16. Anstrengende aktivitet, solbadning og kontaktsport inden for 48 timer (2 dage) før optagelse på CRU og under undersøgelsens varighed.

17. Historie eller tilstedeværelse af:

    • klinisk signifikant hypokaliæmi efter hovedforskerens mening; eller
    • risikofaktorer for Torsades de Pointes (f.eks. hjertesvigt, kardiomyopati eller familiehistorie med lang QT-syndrom); eller
    • syg sinus-syndrom, anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering, myokardieinfarkt, pulmonal kongestion, hjertearytmi, forlænget QTc-interval eller ledningsabnormiteter; eller
    • gentagne eller hyppige synkope- eller vasovagale episoder; eller
    • klinisk signifikante kardiovaskulære lidelser såsom hypertension eller bradykardi eller alvorlige perifere arterielle kredsløbsforstyrrelser.

18. Brug af østrogen/progestinholdige lægemidler op til:

    • 1 uge før screening for vaginale ikke-systemiske hormonelle produkter (ringe, cremer, geler); eller
    • 4 uger før screening for vaginalt eller transdermalt østrogen eller østrogen/progestinprodukter; eller
    • 8 uger før screening for orale østrogen- og/eller progestinprodukter og/eller selektiv ER-modulatorterapi; eller
    • 8 uger før screening for intrauterin gestagenbehandling.
19. Anvendelse af androgen eller dehydroepiandrosteron (DHEA)-holdige lægemidler: 8 uger før screening start for oral, topisk, vaginal eller transdermal androgen.
20. Anvendelse af østrogen/progestin- og androgen/DHEA-holdige lægemidler, der kræver en præ-screeningsudvaskning i mere end 8 uger (progestinimplantater eller østrogen alene injicerbar medicin, østrogen pellet terapi eller progestin injicerbar medicin terapi, implanterbar eller injicerbar androgenbehandling).
21. Anamnese med malignitet, med undtagelse af basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, hvis diagnosticeret mere end 1 år før screeningsbesøget.
22. Ethvert klinisk signifikant fund fundet af investigator ved brystundersøgelsen og/eller på mammografi, der mistænkes for brystmalignitet, og som ville kræve yderligere klinisk testning for at udelukke brystkræft (enkle cyster bekræftet ved ultralyd er dog tilladt). Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) score andet end 1 eller 2 på mammografi.
23. Unormalt cervikal Pap-smear hos ikke-hysterektomiserede deltagere med tegn på cervikal dysplasi større end lavgradig pladeepitellæsion (LSIL). Kvinder med diagnosen atypiske pladeceller af ubestemt betydning (ASCUS) kan tilmeldes. Pap-smears vil ikke være påkrævet for ikke-hysterektomiserede deltagere, som har skriftlig dokumentation for tidligere test inden for 3 år.

24. For ikke-hysterektomiserede deltagere:

    • historie eller tilstedeværelse af livmoderkræft, endometriehyperplasi, forstyrrede proliferative fund; eller
    • tilstedeværelse af endometriepolypper; eller
    • udiagnosticeret vaginal blødning eller udiagnosticeret unormal uterin blødning; eller
    • endometrieablation; eller
    • enhver uterin/endometrieabnormitet, der efter investigatorens vurdering kontraindikerer brugen af ​​østrogenterapi. Dette inkluderer tilstedeværelse eller historie af adenomyose eller signifikant myom.
25. Anamnese eller tilstedeværelse af venøs eller arteriel tromboembolisk sygdom (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli, slagtilfælde, myokardieinfarkt, angina pectoris osv.) eller tidligere kendt koagulopati.
26. Kontraindikationer for brug af steroider til hormonbehandling i overgangsalderen.
27. Deltagere, der ikke er i euthyroid tilstand (hyperthyroidisme eller hypothyroidisme), herunder deltagere, der modtager lægemiddelbehandling (f.eks. L-thyroxin eller anti-thyroid medicin).
28. Positivt resultat af graviditetstest ved screening eller Dag -1.
29. Medarbejder hos PRA eller sponsoren.