Effet du monohydrate d'estétrol (E4) sur l'intervalle QTc

Critère d'intégration:

1. Femmes ménopausées en bonne santé, âgées de 40 à 65 ans inclusivement, au moment du dépistage.
2. Non-fumeur continu qui n'a pas utilisé de produits contenant de la nicotine pendant au moins 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude.
3. Poids minimum de 52 kg et indice de masse corporelle (IMC) ≥18,0 et ≤32,0 kg/m2 lors de la sélection.
4. État de santé défini par l'absence de preuve de toute maladie cliniquement significative, de l'avis de l'investigateur, active ou chronique suite à un historique médical et chirurgical détaillé, un examen physique complet comprenant un examen gynécologique, les signes vitaux, un électrocardiogramme à 12 dérivations (ECG ), tests d'hématologie, de chimie du sang, de sérologie et d'analyse d'urine en laboratoire clinique.

5. Le statut postménopausique sera défini comme l'un des éléments suivants :

   1. Pour les participants non hystérectomisés :

      • au moins 12 mois d'aménorrhée spontanée ; ou
      • au moins 6 mois d'aménorrhée spontanée avec FSH sérique > 40 mUI/mL (valeur obtenue après sevrage des médicaments contenant des œstrogènes/progestatifs, voir critères d'exclusion 18 et 20) ; ou
      • au moins 6 semaines après l'ovariectomie bilatérale postopératoire.

   2. Pour les participants hystérectomisés :

      • FSH sérique > 40 mUI/mL (valeurs obtenues après lavage du médicament contenant des œstrogènes/progestatifs, voir les critères d'exclusion 18 et 20) ; ou
      • au moins 6 semaines après l'ovariectomie bilatérale postopératoire.
6. Comprend les procédures d'étude dans le formulaire de consentement éclairé (ICF), et est disposé et capable de se conformer au protocole.
7. Pression artérielle en décubitus entre 90/40 mmHg et 150/90 mmHg (inclus) au moment du dépistage.

8. Aucun antécédent cliniquement significatif ou présence de résultats d'ECG à 12 dérivations, tel que jugé par l'investigateur principal lors de la sélection et de l'enregistrement, y compris chaque critère répertorié ci-dessous :

   • rythme sinusal normal (fréquence cardiaque comprise entre 40 bpm et 100 bpm inclus).
   • Intervalle QTc corrigé de Fridericia (QTcF) ≤450 msec.
   • Intervalle QRS ≤120 ms ; et confirmé par une lecture manuelle si > 120 msec.
   • Intervalle PR ≤220 msec.
9. A des taux sériques de potassium, de calcium et de magnésium dans la plage normale au moment du dépistage.
10. Capacité et volonté de s'abstenir de boissons ou d'aliments contenant de l'alcool, de la caféine et de la xanthine (par exemple, café, thé, cola, chocolat, boissons énergisantes) à partir de 48 heures (2 jours) avant chaque admission à l'unité de recherche clinique (CRU ) jusqu'à la sortie de la clinique.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents ou présence d'une condition ou d'une maladie médicale ou psychiatrique cliniquement significative de l'avis du chercheur principal.
2. Antécédents de toute maladie qui, de l'avis du chercheur principal, pourrait fausser les résultats de l'étude ou présenter un risque supplémentaire pour le participant par sa participation à l'étude.
3. Antécédents ou présence d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 2 dernières années précédant la première dose du médicament à l'étude.
4. Antécédents ou présence d'hypersensibilité ou de réaction idiosyncratique à l'E4, à la moxifloxacine, à des composés apparentés ou à des ingrédients inactifs.
5. Antécédents d'allergies multiples et/ou graves importantes (p.
6. Résultats positifs en matière de drogue ou d'alcool dans l'urine lors du dépistage ou de l'enregistrement.
7. Résultats positifs lors du dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de la syphilis, de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou du virus de l'hépatite C (VHC).

8. Ne peut pas s'abstenir ou anticipe l'utilisation de :

   • tout médicament, y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre (y compris les antiacides), les remèdes à base de plantes ou les suppléments vitaminiques (en particulier ceux contenant du magnésium, de l'aluminium, du fer ou du zinc ; exception : la vitamine C peut être autorisée) commençant 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude et tout au long de l'étude ; ou
   • tout médicament connu pour être un inhibiteur ou un inducteur significatif des enzymes du cytochrome P450 (CYP) et/ou de la glycoprotéine P (P-gp), y compris le millepertuis, pendant 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude et tout au long de l'étude. Les sources appropriées seront consultées par le chercheur principal ou la personne désignée pour confirmer l'absence d'interaction pharmacocinétique (PK) ou pharmacodynamique avec le médicament à l'étude.
9. A suivi un régime incompatible avec le régime à l'étude (y compris un régime extrême qui a entraîné un changement de poids significatif pour quelque raison que ce soit), de l'avis de l'investigateur principal, dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, et tout au long l'étude.
10. Don de sang ou perte de sang importante supérieure à 500 mL dans les 56 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
11. Don de plasma dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
12. A subi une intervention chirurgicale ou toute condition médicale pouvant affecter l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'élimination du médicament à l'étude dans les 6 mois précédant la première dose, de l'avis du chercheur principal. La cholécystectomie n'est pas exclusive à moins que le participant ait une diarrhée post-cholécystectomie.
13. Participation à une autre étude clinique dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. La fenêtre de 28 jours sera dérivée de la date du dernier prélèvement sanguin ou du dernier dosage, selon la date la plus tardive, dans l'étude précédente jusqu'au jour 1 de l'étude en cours.
14. Participation à une étude clinique précédente où le participant a reçu de l'E4 <8 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
15. Le participant est mentalement ou légalement incapable ou a des problèmes émotionnels importants au moment de la visite de sélection ou attendus pendant le déroulement de l'étude.
16. Activité intense, bains de soleil et sports de contact dans les 48 heures (2 jours) avant l'admission au CRU et pendant la durée de l'étude.

17. Antécédents ou présence de :

    • hypokaliémie cliniquement significative, de l'avis de l'investigateur principal ; ou
    • facteurs de risque de torsades de pointes (p. ex., insuffisance cardiaque, cardiomyopathie ou antécédents familiaux de syndrome du QT long) ; ou
    • maladie des sinus, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, infarctus du myocarde, congestion pulmonaire, arythmie cardiaque, allongement de l'intervalle QTc ou anomalies de la conduction ; ou
    • syncope répétée ou fréquente ou épisodes vaso-vagaux ; ou
    • des troubles cardiovasculaires cliniquement significatifs tels que l'hypertension ou la bradycardie, ou des troubles circulatoires artériels périphériques sévères.

18. Utilisation de médicaments contenant des œstrogènes/progestatifs jusqu'à :

    • 1 semaine avant le dépistage des produits hormonaux vaginaux non systémiques (anneaux, crèmes, gels) ; ou
    • 4 semaines avant le dépistage des produits oestrogènes ou oestrogènes/progestatifs par voie vaginale ou transdermique ; ou
    • 8 semaines avant le dépistage des produits oraux à base d'œstrogènes et/ou de progestatifs et/ou un traitement sélectif par modulateur du RE ; ou
    • 8 semaines avant le dépistage du traitement progestatif intra-utérin.
19. Utilisation de médicaments contenant des androgènes ou de la déhydroépiandrostérone (DHEA): 8 semaines avant le début du dépistage des androgènes oraux, topiques, vaginaux ou transdermiques.
20. Utilisation de médicaments contenant des œstrogènes/progestatifs et des androgènes/DHEA nécessitant un sevrage préalable de plus de 8 semaines (implants progestatifs ou traitement médicamenteux injectable à base d'œstrogène seul, traitement par pastilles d'œstrogène ou traitement médicamenteux injectable progestatif, implantable ou injectable thérapie androgénique).
21. Antécédents de malignité, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau si diagnostiqué plus d'un an avant la visite de dépistage.
22. Tout résultat cliniquement significatif trouvé par l'investigateur lors de l'examen des seins et/ou de la mammographie suspectant une tumeur maligne du sein qui nécessiterait des tests cliniques supplémentaires pour exclure le cancer du sein (toutefois, les kystes simples confirmés par échographie sont autorisés). Score BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) autre que 1 ou 2 à la mammographie.
23. Frottis cervical anormal chez les participantes non hystérectomisées présentant des signes de dysplasie cervicale supérieure à une lésion malpighienne intraépithéliale de bas grade (LSIL). Les femmes avec un diagnostic de cellules squameuses atypiques de signification indéterminée (ASCUS) peuvent être inscrites. Les frottis Pap ne seront pas requis pour les participants non hystérectomisés qui ont une documentation écrite du test antérieur dans les 3 ans.

24. Pour les participants non hystérectomisés :

    • antécédents ou présence de cancer de l'utérus, d'hyperplasie de l'endomètre, de résultats prolifératifs désordonnés ; ou
    • présence de polypes endométriaux; ou
    • saignements vaginaux non diagnostiqués ou saignements utérins anormaux non diagnostiqués ; ou
    • ablation de l'endomètre ; ou
    • toute anomalie utérine / endométriale qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique l'utilisation d'un traitement par œstrogènes. Cela inclut la présence ou des antécédents d'adénomyose ou de myome important.
25. Antécédents ou présence de maladie thromboembolique veineuse ou artérielle (p. ex., thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angine de poitrine, etc.) ou antécédents de coagulopathie connue.
26. Contre-indications à l'utilisation de stéroïdes pour l'hormonothérapie ménopausique.
27. Participants qui ne sont pas en état euthyroïdien (hyperthyroïdie ou hypothyroïdie), y compris les participants qui reçoivent un traitement médicamenteux (par exemple, L-thyroxine ou médicaments antithyroïdiens).
28. Résultat de test de grossesse positif au dépistage ou au jour -1.
29. Employé de PRA ou du commanditaire.