Studie av karfilzomib, lenalidomid, dexametason och belantamab mafodotin vid multipelt myelom

INKLUSIONSKRITERIER för alla ämnen:

1. Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation undertecknad av försökspersonen eller dennes juridiskt auktoriserade representant. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
2. Ålder högre än eller lika med 18 år vid tidpunkten för samtycke. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av belantamab mafodotin som enstaka medel eller i kombination med KRd hos personer under 18 år, utesluts barn från denna studie.
3. ECOG Performance Status är mindre än eller lika med 2
4. Visa adekvat organfunktion

5. Adekvat hjärtfunktion definierad av en mer än 40 % vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) av ECHO, hjärt-MRT eller MUGA

   1. Anmärkning för försökspersoner i fas II: om en cykel av induktionsterapi före studien innehållande en PI eller antracyklin administrerades, måste bedömningen av LVEF upprepas.
6. För dem med symtomatisk lungsjukdom med grad 2 eller högre symtom (t.ex. KOL, astma) eller andra tecken/symtom på lungsjukdom, adekvat lungfunktion enligt definitionen av en FEV1 som är större än eller lika med 50 % av förväntad och DLCO/VA större än eller lika med 50 % av förutsagd
7. Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste ha två negativa serumgraviditetstest under screening: det första inom 10-14 dagar före första dosen av studiebehandlingen och det andra inom 24 timmar före första dosen av studiebehandlingen. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral äggledarligation eller bilateral ooforektomi), är amenorroisk i mindre än 2 år utan historia av en hysterektomi och ooforektomi måste ha ett follikelstimulerande hormonvärde i det postmenopausala området vid screeningutvärdering; eller är postmenopausala (minst 12 månader i följd utan mens utan annan medicinsk orsak).
8. FCBP måste vara villig att använda 2 effektiva preventivmetoder (minst en som är mycket effektiv) eller abstinens från och med tidpunkten för informerat samtycke, under behandling med belantamab mafodotin och lenalidomid. Om endera läkemedlet avbryts ska 2 effektiva preventivmedel fortsätta till minst 4 veckor efter den sista dosen av lenalidomid, och 1 form av effektiv preventivmetod bör fortsätta till 4 månader efter sista dosen av belantamab mafodotin. FCBP bör använda effektiv preventivmedel eller avhållsamhet från samtycke fram till 30 dagar efter sista behandlingen med karfilzomib, och män med en partner i fertil ålder måste använda effektiv preventivmedel eller avhållsamhet i minst 90 dagar efter den sista dosen av karfilzomib.

9. Manliga försökspersoner måste gå med på följande från den första dosen av studiebehandlingen till 6 månader efter den sista dosen av belantamab mafodotin, för att tillåta eliminering av förändrade spermier:

   1. Avstå från att donera spermier

      PLUS antingen:

   2. Avhålla sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhållsamhet på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli abstinent. ELLER
   3. Måste acceptera att använda effektiv preventivmedel/barriär enligt nedan:

Gå med på att använda en manlig kondom, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi, och kvinnlig partner med reproduktionspotential att använda ytterligare en mycket effektiv preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år 10. FCBP måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) i reproduktionssyfte under interventionsperioden och under minst 4 månader efter den sista dosen av studieintervention belantamab mafodotin, minst 30 dagar efter den sista dosen av karfilzomib, och kl. minst 4 veckor efter den sista dosen av lenalidomid.

11. Som bestäms av den inskrivande läkaren, förmågan hos försökspersonen att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd 12. Förmåga att svälja orala mediciner 13. Villig att avstå från att använda kontaktlinser när jag deltar i denna studie

INKLUSIONSKRITERIER - Fas I-behandling för återfall eller återfall/refraktär MM:

1. Patienter med återfall eller återfall/refraktär MM som har haft 1-3 rader av tidigare behandling.

   a. Refraktär definieras som mindre än 25 % minskning av M-protein eller progression av sjukdom under behandling eller inom 60 dagar efter avslutad behandling. En terapilinje definieras som en eller flera cykler av ett planerat behandlingsprogram.

   Detta kan bestå av en eller flera planerade cykler av singelbehandling eller kombinationsterapi, såväl som en sekvens av behandlingar som administreras på ett planerat sätt. En ny behandlingslinje startar när en planerad behandlingsförlopp modifieras för att inkludera andra behandlingsmedel (ensamma eller i kombination) som ett resultat av sjukdomsprogression, återfall eller toxicitet. En ny terapilinje startar också när en planerad observationsperiod utanför terapi avbryts av ett behov av ytterligare behandling för sjukdomen.

2. Försökspersoner måste ha en mätbar sjukdom, enligt definitionen av minst ett av följande:

   a. Serum monoklonalt proteinnivå större än eller lika med 0,5 g/dL b. 24-timmars urin M-protein större än eller lika med 200 mg c. Involverad fri lätt kedja nivå större än eller lika med 10 mg/dL, tillsammans med ett onormalt förhållande mellan fri lätt kedja.

3. Personen får inte ha utvecklats med full dos lenalidomid tidigare (25 mg på dag 1-21 i en 28-dagarscykel eller dess dosekvivalent baserat på njurfunktionen vid tidpunkten för progression)

4. Före anmälan:

   a. Det bör finnas en tvättperiod på ≥14 dagar från tidigare kemoterapi OCH b. Patienten måste ha adekvat återhämtning från toxicitet av tidigare kemoterapi enligt definitionen av följande: i. Hematologiska labbresultat inom parametrar som anges i Tabell 3.2.1 ii. Icke-hematologisk toxicitet löste sig till grad 1 eller baslinje med följande undantag:

1. Försökspersoner som har påbörjat en antibiotikakur för infektion och symtom har förbättrats till baseline eller grad 1, men som fortfarande får antibiotikabehandling är berättigade
2. Försökspersoner med ≤grad 2 trötthet är berättigade
3. Patienter med ≤grad 2 hyperglykemi är berättigade, även om farmakologisk behandling krävdes
4. Försökspersoner med ≤grad 2 elektrolytavvikelser är berättigade, även om farmakologisk behandling krävdes
5. Personer med ≤grad 2 illamående, förstoppning eller diarré är berättigade, även om farmakologisk behandling krävdes

INKLUSIONSKRITERIER - Fas II-behandling för nydiagnostiserad högrisk MM:

1. Aktivt, nydiagnostiserat multipelt myelom med CRAB-egenskaper eller en myelomdefinierande händelse enligt IMWG 2014-kriterierna. Obs: Det är acceptabelt att inkludera försökspersoner som har genomgått en behandlingscykel för multipelt myelom.

2. Högrisksjukdom, enligt definitionen av minst ett av följande: i. Del(1p) ii. Vinst på 1q21 [större än eller lika med 3 kopior] iii. Monosomy 13 eller del(13q) enligt konventionell karyotyp iv. Högrisk IgH-translokation [t(4;14), t(14;16) eller t(14;20)] v. del(17p) 3. Mätbar sjukdom med 1 eller fler av följande:

1. Serum monoklonalt proteinnivå större än eller lika med 0,5 g/dL
2. 24-timmars urin M-protein större än eller lika med 200 mg
3. Involverad fri lätt kedja nivå större än eller lika med 10 mg/dL (100 mg/L), tillsammans med ett onormalt förhållande mellan fri lätt kedja.
4. Obs: för försökspersoner som har fått en tidigare cykel av icke-protokollbehandling, kommer den mätbara sjukdomen att baseras på serum- och urinnivåerna av monoklonalt protein och serumfria lätta kedjor före cykeln av icke-protokollbehandling 4. Högst en tidigare cykel av icke-protokollbehandling kommer att tillåtas, med hänsyn till att patienter med hög risk för multipelt myelom ofta kräver omedelbar terapi vid initial diagnos även innan riskbedömningen är klar. För de försökspersoner som får en cykel av icke-protokollinduktionsterapi:

a. Det bör finnas en uttvättningsperiod på ≥14 dagar från den sista dosen av förstudiebehandling OCH b. Försökspersonen måste ha adekvat återhämtning från toxicitet av förstudieterapi enligt definitionen av följande: i. Hematologiska labbresultat inom parametrar ii. Icke-hematologisk toxicitet löste sig till grad 1 eller baslinje med följande undantag:

1. Försökspersoner som har påbörjat en antibiotikakur för infektion och symtom har förbättrats till baseline eller grad 1, men som fortfarande får antibiotikabehandling är berättigade
2. Ämnen med mindre än eller lika med grad 2 trötthet är behöriga
3. Försökspersoner med mindre än eller lika med grad 2 hyperglykemi är berättigade, även om farmakologisk behandling krävdes
4. Försökspersoner med mindre än eller lika med grad 2 elektrolytavvikelser är berättigade, även om farmakologisk behandling krävdes
5. Försökspersoner med mindre än eller lika med grad 2 illamående, förstoppning eller diarré är berättigade, även om farmakologisk behandling krävdes

EXKLUSIONSKRITERIER för alla ämnen:

1. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi. OBSERVERA: efter den behandlande utredarens gottfinnande, försökspersoner som har påbörjat antibiotikabehandling för försökspersoner som hade symtom, måste symtomen ha förbättrats till baslinjen eller grad 1 i svårighetsgrad kan påbörja behandlingen innan de avslutar sin antibiotikabehandlingskur.
2. Gravid eller ammande (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien.)

3. Försökspersoner kan inte ha andra tidigare eller samtidiga maligniteter förutom:

   1. Kurativt behandlad icke-melanom hudcancer
   2. Annan cancer för vilken försökspersonen har varit medicinskt stabil i minst 2 år och/eller, enligt platsens huvudutredares åsikt, kommer inte att påverka utvärderingen av effekterna av kliniska prövningsbehandlingar på den malignitet som för närvarande är målinriktad.
4. Aktivt engagemang i centrala nervsystemet (CNS).
5. Samtidig AL-amyloidos eller POEMS-syndrom
6. Plasmacellsleukemi
7. Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 14 dagar eller fem halveringstider, beroende på vilken som är kortast, före första dosen av studiebehandlingen.
8. Medicinskt, psykiatriskt eller annat tillstånd/störning (inklusive laboratorieavvikelser) som enligt den behandlande läkarens åsikt skulle göra denna behandling enligt protokollet orimligt farlig för försökspersonen, eller kan störa erhållandet av informerat samtycke eller överensstämmelse med studieprocedurerna

9. Betydande hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

   1. Större än eller lika med klass 3 New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjärtsvikt (se bilaga B)
   2. EKG-bevis på akut ischemi
   3. Instabil angina
   4. Hjärtinfarkt, koronar angioplastik, stentning eller bypass-transplantation inom tre månader före dag 1 av behandlingen
   5. Kliniskt signifikanta okontrollerade och/eller obehandlade arytmier eller överledningsblock, inklusive kliniskt signifikanta EKG-avvikelser såsom 2:a gradens Mobitz Typ ll eller 3:e gradens atrioventrikulära (AV)block. PAC, PVC, frekvenskontrollerat förmaksflimmer, sinusarytmi, asymtomatisk sinusbradykardi eller sinustakykardi och 1:a gradens hjärtblock anses dock inte vara kliniskt signifikanta.
   6. Större än eller lika med Grad 2 QTcF-förlängning (dvs. >480 ms)
10. Okontrollerad hypertoni, definierad som ett systoliskt blodtryck som är större än eller lika med 160 mmHg eller ett diastoliskt blodtryck som är större än eller lika med 90 mmHg
11. Grad större än eller lika med 2 perifer neuropati
12. Psykiatrisk sjukdom/social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven som bestämts av utredaren
13. Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighet eller allergisk reaktion mot någon del av, eller relaterad till, protokollbehandling (t.ex. under exponering för karfilzomib, lenalidomid eller dexametason som en del av en förstudiecykel av terapi).
14. Anamnes med erythema multiforme till lenalidomid eller annan IMID
15. Avbrytande av tidigare karfilzomib, lenalidomid eller dexametason på grund av behandlingstoxicitet
16. Större operation inom 4 veckor före dag 1 av behandlingen
17. Strålning inom 14 dagar före dag 1 av behandlingen. Obs: palliativ XRT till mindre än 5 % av den totala märgvolymen enligt bedömningen av den behandlande utredaren tillåts inom 14 dagar före dag 1 av behandlingen
18. Aktuell hornhinneepitelsjukdom förutom milda förändringar i hornhinneepitel

19. Positivt testresultat för hepatit C-antikropp (det här testet är att föredra) eller positivt hepatit C-RNA-testresultat vid screening eller inom 3 månader före första dosen av studiebehandlingen

    a. OBS: Försökspersoner med positiv hepatit C-antikropp på grund av tidigare utrotad sjukdom kan registreras om ett bekräftande negativt hepatit C RNA-test erhålls

20. En känd diagnos av HIV
21. Är seropositiv för hepatit B (definieras av ett positivt test för hepatit B-ytantigen [HBsAg]). Försökspersoner med löst infektion (dvs. försökspersoner som är HBsAg-negativa men positiva för antikroppar mot hepatit B-kärnantigen [anti-HBc] och/eller antikroppar mot hepatit B-ytantigen [anti-HBs]) måste screenas med hjälp av realtidsmätning av polymeraskedjereaktion (PCR) av hepatit B-virus (HBV) DNA-nivåer. Försökspersoner som är PCR-positiva kommer att exkluderas. Försökspersoner med Hepatit B-ytantikroppar och tidigare Hepatit B-vaccination kommer att vara berättigade.
22. Har aktuell instabil lever- eller gallsjukdom som definieras av närvaron av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofagus- eller magvaricer, ihållande gulsot eller cirros. Obs: Stabil icke-cirrotisk kronisk leversjukdom (inklusive Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar) eller lever och gallvägsinblandning av malignitet är acceptabelt om på annat sätt uppfyller inträdeskriterierna
23. Deltagaren får inte ha ett aktivt njurtillstånd (infektion, krav på dialys eller något annat tillstånd som kan påverka deltagarens säkerhet). Deltagare med isolerad proteinuri till följd av MM är berättigade, förutsatt att de uppfyller inklusionskriterierna
24. Deltagaren får inte ha haft plasmaferes inom 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen
25. Alla tecken på aktiv slemhinneblödning eller inre blödning
26. Deltagare får inte samtidigt vara inskriven i någon terapeutisk klinisk prövning
27. Administrering av levande eller levande försvagade vacciner inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen