Karfilzomib, lenalidomid, dexametazon és belantamab mafodotin vizsgálata myeloma multiplexben

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI minden tantárgyhoz:

1. Az alany vagy törvényesen meghatalmazott képviselője által aláírt írásos beleegyezés és HIPAA-engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
2. 18 éves vagy annál nagyobb életkor a beleegyezés időpontjában. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a nemkívánatos eseményekről a belantamab mafodotin önmagában vagy KRd-vel kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb alanyoknál, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
3. Az ECOG teljesítmény állapota kisebb vagy egyenlő, mint 2
4. Mutassa be a megfelelő szervműködést

5. Megfelelő szívműködés 40%-nál nagyobb bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) meghatározott ECHO, szív MRI vagy MUGA vizsgálattal

   1. Megjegyzés a II. fázisban lévő alanyok számára: ha PI-t vagy antraciklint tartalmazó vizsgálat előtti indukciós terápia ciklust alkalmaztak, az LVEF értékelését meg kell ismételni.
6. Tünetekkel járó tüdőbetegségben szenvedőknek 2-es vagy magasabb fokú tünetekkel (pl. COPD, asztma) vagy a tüdőbetegség egyéb jelei/tünetei, a megfelelő tüdőfunkció, amelyet a FEV1 az előrejelzett érték 50%-ánál nagyobb vagy egyenlő, a DLCO/VA pedig nagyobb vagy egyenlő, mint a várható 50%-a.
7. A fogamzóképes korú nőknél (FCBP) két negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a szűrés során: az elsőt a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10-14 napon belül, a másodikat a vizsgálati kezelés első adagja előtt 24 órán belül. MEGJEGYZÉS: A nők fogamzóképes korúnak minősülnek, kivéve, ha műtétileg sterilek (histerectomián, kétoldali petevezeték lekötésen vagy kétoldali peteeltávolításon estek át), 2 évnél rövidebb ideig amenorrhoeásokban szenvednek méheltávolítás nélkül, és a peteeltávolításnak tüszőstimuláló hormon értékkel kell rendelkeznie. a posztmenopauzális tartomány a szűrés értékelésekor; vagy posztmenopauzás (legalább 12 egymást követő hónap menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül).
8. Az FCBP-nek hajlandónak kell lennie 2 hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazására (legalább egy nagyon hatékony) vagy az absztinencia használatára a belantamab mafodotin és lenalidomid alkalmazásakor a tájékoztatáson alapuló beleegyezés időpontjától kezdődően. Ha bármelyik gyógyszert abba kell hagyni, 2 hatékony fogamzásgátlási módot kell folytatni legalább 4 hétig az utolsó lenalidomid adag beadása után, és egy hatékony fogamzásgátlást kell folytatni a belantamab mafodotin utolsó adagját követő 4 hónapig. Az FCBP-nek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia, vagy tartózkodnia kell a beleegyezéstől az utolsó karfilzomib-kezelést követő 30 napig, a fogamzóképes partnerrel rendelkező férfiaknak pedig legalább 90 napig hatékony fogamzásgátlást vagy absztinenciát kell alkalmazniuk a karfilzomib utolsó adagja után.

9. A férfi alanyoknak a vizsgálati kezelés első adagjától a belantamab mafodotin utolsó adagját követő 6 hónapig el kell fogadniuk a következőket, hogy lehetővé tegyék a megváltozott spermiumok kiürülését:

   1. Kerülje a sperma adományozását

      PLUSZ vagy:

   2. Tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől, mint az általuk preferált és szokásos életmódjuktól (hosszú távú és tartós absztinens), és vállalják, hogy absztinensek maradnak. VAGY
   3. El kell fogadnia a hatékony fogamzásgátlás/barrier alkalmazását az alábbiak szerint:

Fogadja el, hogy férfi óvszert használ, még akkor is, ha sikeres vazektómián esett át, és reproduktív potenciállal rendelkező női partnere egy további, rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaz, amelynek sikertelenségi aránya kevesebb, mint évi 10. Az FCBP-nek bele kell egyeznie abba, hogy nem adományoz petéket (petesejteket, petesejteket) szaporodási céllal a beavatkozási időszakban és legalább 4 hónapig a belantamab mafodotin vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után, legalább 30 nappal a karfilzomib utolsó adagja után, és legalább 4 héttel a lenalidomid utolsó adagja után.

11. A felvételt készítő orvos meghatározása szerint az alany azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt 12. Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége 13. Hajlandó tartózkodni a kontaktlencse használatától, amíg részt vesz ebben a tanulmányban

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – I. fázisú kezelés relapszusos vagy kiújult/refrakter MM esetén:

1. Relapszusban vagy Relapszusban/Refrakter MM-ben szenvedő alanyok, akik korábban 1-3 sorozatban részesültek terápiában.

   a. Refrakternek minősül az M-protein kevesebb mint 25%-os csökkenése vagy a betegség progressziója a kezelés alatt vagy a kezelés abbahagyását követő 60 napon belül b. A terápiás vonal egy tervezett kezelési program egy vagy több ciklusa.

   Ez állhat egy vagy több tervezett egyszeres terápia vagy kombinált terápia ciklusából, valamint a tervezett módon beadott kezelések sorozatából. A terápia új vonala akkor kezdődik, amikor a tervezett terápiamódot úgy módosítják, hogy a betegség progressziója, relapszusa vagy toxicitása következtében más terápiás szereket (önmagában vagy kombinációban) is tartalmazzon. A terápia új irányvonala akkor is elindul, ha a terápián kívüli tervezett megfigyelési időszakot megszakítja a betegség további kezelésének szükségessége.

2. Az alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet a következők legalább egyike határoz meg:

   a. A szérum monoklonális fehérje szintje nagyobb vagy egyenlő, mint 0,5 g/dl b. 24 órás vizelet M-protein 200 mg-nál nagyobb vagy egyenlő c. 10 mg/dl-nél nagyobb vagy egyenlő szabad könnyűlánc-szint, valamint abnormális szabad könnyűlánc-arány.

3. Az alanynak korábban nem kellett előrehaladnia a teljes dózisú lenalidomid alkalmazása mellett (25 mg a 28 napos ciklus 1-21. napján vagy a progresszió időpontjában a vesefunkciótól függően ennek megfelelő adagolás)

4. Jelentkezés előtt:

   a. Minden korábbi kemoterápia után legalább 14 napos kiürülési időszaknak kell lennie ÉS b. Az alanynak megfelelően felépülnie kell a korábbi kemoterápia toxicitásából, az alábbiak szerint: i. Hematológiai laboreredmények a 3.2.1. táblázatban szereplő paramétereken belül ii. A nem hematológiai toxicitás 1-es fokozatra vagy kiindulási értékre rendeződött, a következő kivételekkel:

1. Azok az alanyok, akik a fertőzés és a tünetek miatt elkezdték az antibiotikum-terápiát, a kiindulási állapotra vagy az 1-es fokozatra javultak, de továbbra is antibiotikum-terápiát kapnak
2. A ≤2. fokozatú fáradtsággal rendelkező alanyok jogosultak
3. A ≤2. fokú hiperglikémiában szenvedő alanyok akkor is jogosultak, ha gyógyszeres kezelésre volt szükség
4. A ≤ 2-es fokozatú elektrolit-rendellenességben szenvedő alanyok jogosultak még akkor is, ha gyógyszeres kezelésre volt szükség
5. A 2. fokozatú hányingerrel, székrekedéssel vagy hasmenéssel küzdő alanyok akkor is részt vehetnek, ha gyógyszeres kezelésre volt szükség

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – II. fázisú kezelés magas kockázatú újonnan diagnosztizált MM esetén:

1. Aktív, újonnan diagnosztizált myeloma multiplex CRAB jellemzőkkel vagy myeloma-meghatározó eseménnyel az IMWG 2014 kritériumai szerint. Megjegyzés: Elfogadható olyan alanyok bevonása is, akik egy ciklusban részesültek myeloma multiplex sürgős kezelésében.

2. Magas kockázatú betegség, amelyet a következők legalább egyike határoz meg: i. Del(1p) ii. Erősítés 1q21 [nagyobb vagy egyenlő, mint 3 másolat] iii. 13. monoszómia vagy del(13q) a hagyományos kariotípus szerint iv. Nagy kockázatú IgH transzlokáció [t(4;14), t(14;16) vagy t(14;20)] v. del(17p) 3. Mérhető betegség az alábbiak közül 1 vagy több által:

1. A szérum monoklonális fehérje szintje nagyobb vagy egyenlő, mint 0,5 g/dl
2. 24 órás vizelet M-protein 200 mg-nál nagyobb vagy azzal egyenlő
3. 10 mg/dl (100 mg/L) vagy annál nagyobb szabad könnyűlánc-szint, valamint abnormális szabad könnyűlánc-arány.
4. Megjegyzés: azoknál az alanyoknál, akik előző ciklusban nem protokollos terápiában részesültek, a mérhető betegség a szérum és a vizelet monoklonális fehérje és a szérum szabad könnyű lánc szintjein alapul a nem protokollos terápia ciklusát megelőzően. 4. Legfeljebb egy korábbi A nem protokolláris terápia ciklusa megengedett lesz, elismerve, hogy a magas kockázatú myeloma multiplex alanyok gyakran azonnali kezelést igényelnek a kezdeti diagnózis során, még a kockázatértékelés befejezése előtt is. Azok az alanyok, akik nem protokolláris indukciós terápiában részesülnek:

a. A vizsgálat előtti terápia utolsó adagjától számítva legalább 14 napos kiürülési időszaknak kell lennie ÉS b. Az alanynak megfelelően felépülnie kell a vizsgálat előtti terápia toxicitásából a következők szerint: i. Hematológiai labor eredmények a paramétereken belül ii. A nem hematológiai toxicitás 1-es fokozatra vagy kiindulási értékre rendeződött, a következő kivételekkel:

1. Azok az alanyok, akik a fertőzés és a tünetek miatt elkezdték az antibiotikum-terápiát, a kiindulási állapotra vagy az 1-es fokozatra javultak, de továbbra is antibiotikum-terápiát kapnak
2. Azok az alanyok, akiknél kisebb vagy egyenlő a 2. fokozatú fáradtság, jogosultak
3. Azok az alanyok, akiknél kisebb vagy egyenlő 2-es fokozatú hiperglikémiás, akkor is jogosultak, ha gyógyszeres kezelésre volt szükség.
4. Azok az alanyok, akiknél kisebb vagy egyenlő 2-es fokozatú elektrolit-rendellenesség jelentkezik, akkor is jogosultak, ha gyógyszeres kezelésre volt szükség.
5. Azok az alanyok, akiknél kisebb vagy egyenlő 2. fokozatú hányinger, székrekedés vagy hasmenés jelentkezik, még akkor is, ha gyógyszeres kezelésre volt szükség.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK minden tantárgyhoz:

1. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel. MEGJEGYZÉS: A kezelő vizsgáló döntése alapján azok az alanyok, akiknél elkezdték az antibiotikum-terápiát olyan alanyoknál, akiknél tünetek jelentkeztek, a tüneteknek a kiindulási állapotra vagy 1-es súlyossági fokozatra kell javulniuk, megkezdhetik a kezelést az antibiotikum-terápia befejezése előtt.
2. Terhes vagy szoptat (MEGJEGYZÉS: az anyatej nem tárolható későbbi felhasználásra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik.)

3. Az alanyoknak nem lehetnek más korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatai, kivéve:

   1. Gyógyítólag kezelt nem melanómás bőrrák
   2. Egyéb olyan daganatos megbetegedések, amelyeknél az alany legalább 2 éve orvosilag stabil és/vagy a helyszíni vezető kutatók véleménye szerint nem befolyásolja a klinikai vizsgálati kezelések hatásának értékelését a jelenleg megcélzott rosszindulatú daganatra
4. Aktív központi idegrendszeri (CNS) érintettség
5. Egyidejű AL amiloidózis vagy POEMS szindróma
6. Plazmasejtes leukémia
7. Kezelés bármely vizsgálati gyógyszerrel 14 napon belül vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
8. Orvosi, pszichiátriai vagy egyéb állapot/rendellenesség (beleértve a laboratóriumi eltéréseket is), amely a kezelőorvos véleménye szerint indokolatlanul veszélyessé tenné ezt a protokoll szerinti kezelést az alany számára, vagy zavarhatja a beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.

9. Jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

   1. Nagyobb vagy egyenlő, mint a 3. osztályú New York Heart Association (NYHA) pangásos szívelégtelenség (lásd a B függeléket)
   2. Az EKG akut ischaemia jele
   3. Instabil angina
   4. Szívinfarktus, szívkoszorúér angioplasztika, stentelés vagy bypass graft a kezelés első napját megelőző három hónapon belül
   5. Klinikailag jelentős, nem kontrollált és/vagy kezeletlen aritmiák vagy vezetési blokk, beleértve a klinikailag jelentős EKG-rendellenességeket, mint például a 2. fokú ll-es típusú Mobitz vagy a 3. fokú atrioventricularis (AV) blokk. Azonban a PAC-k, PVC-k, frekvenciaszabályozott pitvarfibrilláció, sinus arrhythmia, tünetmentes sinus bradycardia vagy sinus tachycardia és 1. fokú szívblokk nem tekinthetők klinikailag jelentősnek.
   6. Nagyobb vagy egyenlő, mint a 2-es fokozatú QTcF-megnyúlás (pl. >480 msec)
10. Nem kontrollált magas vérnyomás, 160 Hgmm vagy annál nagyobb szisztolés vérnyomás vagy 90 Hgmm vagy annál nagyobb diasztolés vérnyomás
11. 2-esnél nagyobb vagy egyenlő fokozatú perifériás neuropathia
12. Pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést a vizsgáló által meghatározottak szerint
13. Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenység vagy allergiás reakció a protokollterápia bármely összetevőjével szemben, vagy azzal kapcsolatos (például a karfilzomib, lenalidomid vagy dexametazon expozíció során a terápia vizsgálati ciklusát megelőzően).
14. Lenalidomiddal vagy más IMID-vel szembeni erythema multiforme anamnézisében
15. A korábbi karfilzomib, lenalidomid vagy dexametazon kezelés abbahagyása a kezelés toxicitása miatt
16. Nagy műtét a kezelés első napját megelőző 4 héten belül
17. Besugárzás a kezelés 1. napja előtti 14 napon belül. Megjegyzés: A palliatív XRT a teljes csontvelő térfogatának kevesebb mint 5%-ára a kezelő vizsgáló szerint megengedett a kezelés 1. napját megelőző 14 napon belül.
18. A szaruhártya hám jelenlegi betegsége, kivéve a szaruhártya epitéliumának enyhe elváltozásait

19. Pozitív hepatitis C antitest teszt eredménye (ez a teszt előnyösebb) vagy pozitív hepatitis C RNS teszt eredménye a szűréskor vagy a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül

    a. MEGJEGYZÉS: A korábban kiirtott betegség miatt pozitív Hepatitis C antitesttel rendelkező alanyok akkor vehetők fel, ha megerősítő negatív Hepatitis C RNS tesztet kapnak.

20. Ismert HIV-diagnózis
21. Szeropozitív hepatitis B-re (a hepatitis B felületi antigén [HBsAg] pozitív tesztje határozza meg). Azok az alanyok, akiknél a fertőzés megszűnt (pl. azokat az alanyokat, akik HBsAg-negatívak, de pozitívak a hepatitis B magantigén elleni antitestekre [anti-HBc] és/vagy a hepatitis B felszíni antigén elleni antitestekre [anti-HBs], a hepatitis valós idejű polimeráz láncreakciós (PCR) mérésével kell szűrni. B vírus (HBV) DNS szintje. A PCR-pozitív alanyok kizárásra kerülnek. A Hepatitis B felszíni antitestekkel rendelkező és korábbi Hepatitis B oltásban részesült alanyok jogosultak.
22. Jelenlegi instabil máj- vagy epebetegsége van, amelyet ascites, encephalopathia, coagulopathia, hypoalbuminémia, nyelőcső- vagy gyomorvarix, tartós sárgaság vagy cirrhosis jelenléte határoz meg. Megjegyzés: Stabil, nem cirrhotikus krónikus májbetegség (beleértve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket) vagy rosszindulatú daganatok hepatobiliáris érintettsége elfogadható, ha egyébként megfelel a belépési kritériumoknak
23. A résztvevőnek nem állhat fenn aktív vesebetegsége (fertőzés, dialízis szükséglete vagy bármely más olyan állapot, amely befolyásolhatja a résztvevő biztonságát). Az MM-ből eredő izolált proteinuriában szenvedő résztvevők jogosultak a részvételre, feltéve, hogy megfelelnek a felvételi kritériumoknak
24. A vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül nem végezhetett plazmaferézist
25. Aktív nyálkahártya vagy belső vérzés bármely jele
26. A résztvevőt nem szabad egyidejűleg beiratkozni semmilyen terápiás klinikai vizsgálatba
27. Élő vagy élő attenuált vakcinák beadása a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 30 napon belül