Изучение карфилзомиба, леналидомида, дексаметазона и белантамаба мафодотина при множественной миеломе

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ для всех предметов:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации, подписанное субъектом или его/ее законным представителем. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Возраст больше или равен 18 годам на момент согласия. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании белантамаба мафодотина в качестве монотерапии или в комбинации с KRd у субъектов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
3. Статус производительности ECOG меньше или равен 2
4. Демонстрация адекватной функции органа

5. Адекватная сердечная функция определяется фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 40% по данным ЭХО, МРТ сердца или MUGA.

   1. Примечание для субъектов в фазе II: если вводился цикл предисследованной индукционной терапии, содержащей ИП или антрациклин, оценку ФВ ЛЖ необходимо повторить.
6. Для пациентов с симптоматическим заболеванием легких с симптомами степени 2 или выше (например, ХОБЛ, астма) или другие признаки/симптомы заболевания легких, адекватная функция легких, определяемая по ОФВ1, превышающему или равному 50% от прогнозируемого, и DLCO/VA, превышающему или равному 50% от прогнозируемого
7. Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь два отрицательных сывороточных теста на беременность во время скрининга: первый в течение 10-14 дней до первой дозы исследуемого препарата и второй в течение 24 часов до первой дозы исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются способными к деторождению, если только они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию), не имеют аменореи в течение менее 2 лет без гистерэктомии в анамнезе, а овариэктомия должна иметь значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальный диапазон при скрининговой оценке; или в постменопаузе (не менее 12 месяцев подряд без менструаций без альтернативной медицинской причины).
8. FCBP должен быть готов использовать 2 эффективных метода контрацепции (по крайней мере, один высокоэффективный) или воздержание, начиная с момента получения информированного согласия, во время приема белантамаба, мафодотина и леналидомида. Если какой-либо препарат прекращается, 2 эффективные формы контрацепции следует продолжать по крайней мере до 4 недель после последней дозы леналидомида, а 1 форму эффективной контрацепции следует продолжать до 4 месяцев после последней дозы белантамаба мафодотина. FCBP должны использовать эффективную контрацепцию или воздерживаться от согласия в течение 30 дней после последнего лечения карфилзомибом, а мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны использовать эффективную контрацепцию или воздерживаться в течение как минимум 90 дней после последней дозы карфилзомиба.

9. Субъекты мужского пола должны согласиться со следующим, начиная с первой дозы исследуемого препарата и до 6 месяцев после последней дозы белантамаба мафодотина, чтобы обеспечить клиренс измененной спермы:

   1. Воздержитесь от донорства спермы

      ПЛЮС либо:

   2. Воздерживаться от гетеросексуальных контактов как предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться на долгосрочной и постоянной основе) и согласиться оставаться воздержанными. ИЛИ
   3. Должен согласиться на использование эффективной контрацепции/барьера, как описано ниже:

Согласны использовать мужской презерватив, даже если они перенесли успешную вазэктомию, а женщина-партнер с репродуктивным потенциалом использовать дополнительный высокоэффективный метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год10. FCBP должен согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) с целью репродукции в период вмешательства и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства белантамаба мафодотина, не менее 30 дней после последней дозы карфилзомиба и в менее чем через 4 недели после приема последней дозы леналидомида.

11. Как определено лечащим врачом, способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего исследования 12. Способность глотать пероральные препараты 13. Готовы воздержаться от использования контактных линз во время участия в этом исследовании

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - Фаза I лечения рецидивирующей или рецидивирующей/рефрактерной ММ:

1. Субъекты с рецидивирующей или рецидивирующей/рефрактерной ММ, которые прошли 1-3 линии предшествующей терапии.

   а. Рефрактерность определяется как снижение М-белка менее чем на 25% или прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 60 дней после прекращения лечения b. Линия терапии определяется как один или несколько циклов запланированной программы лечения.

   Это может состоять из одного или нескольких запланированных циклов монотерапии или комбинированной терапии, а также последовательности процедур, проводимых в плановом порядке. Новая линия терапии начинается, когда запланированный курс терапии изменяется, чтобы включить другие лечебные агенты (отдельно или в комбинации) в результате прогрессирования заболевания, рецидива или токсичности. Новая линия терапии также начинается, когда запланированный период наблюдения за терапией прерывается необходимостью дополнительного лечения заболевания.

2. Субъекты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое по крайней мере одним из следующих признаков:

   а. Уровень моноклонального белка в сыворотке больше или равен 0,5 г/дл b. 24-часовой уровень М-белка в моче больше или равен 200 мг c. Вовлеченный уровень свободных легких цепей, превышающий или равный 10 мг/дл, наряду с аномальным соотношением свободных легких цепей.

3. Субъект не должен ранее прогрессировать при приеме полной дозы леналидомида (25 мг в дни 1-21 28-дневного цикла или его эквивалентная дозировка в зависимости от функции почек на момент прогрессирования)

4. До зачисления:

   а. Должен быть период вымывания ≥14 дней после любой предшествующей химиотерапии И b. Субъект должен иметь адекватное восстановление после токсичности предшествующей химиотерапии, как определено следующим образом: i. Результаты гематологических лабораторных исследований в пределах параметров, указанных в таблице 3.2.1 ii. Негематологическая токсичность была разрешена до 1 степени или исходного уровня со следующими исключениями:

1. Субъекты, которые начали курс антибиотикотерапии по поводу инфекции и симптомы улучшились до исходного уровня или степени 1, но продолжают получать антибиотикотерапию, имеют право на участие.
2. Субъекты с усталостью ≤2 степени подходят.
3. Субъекты с гипергликемией ≤2 степени подходят, даже если требуется фармакологическое лечение.
4. Субъекты с нарушениями электролитного баланса ≤2 степени подходят, даже если требуется фармакологическое лечение.
5. Субъекты с тошнотой, запорами или диареей ≤2 степени подходят, даже если требовалось фармакологическое лечение.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - Фаза II лечения впервые диагностированной ММ высокого риска:

1. Активная, недавно диагностированная множественная миелома с признаками CRAB или событием, определяющим миелому, в соответствии с критериями IMWG 2014. Примечание. Допустимо включать субъектов, прошедших один цикл экстренного лечения множественной миеломы.

2. Заболевание высокого риска, определяемое хотя бы одним из следующих признаков: i. Дел(1п) ii. Получение 1q21 [больше или равно 3 копиям] iii. Моносомия 13 или del(13q) по общепринятому кариотипу iv. Транслокация IgH высокого риска [t(4;14), t(14;16) или t(14;20)] против del(17p) 3. Измеряемое заболевание по 1 или более из следующих признаков:

1. Уровень моноклонального белка в сыворотке больше или равен 0,5 г/дл
2. 24-часовой уровень М-белка в моче больше или равен 200 мг
3. Вовлеченный уровень свободных легких цепей, превышающий или равный 10 мг/дл (100 мг/л), наряду с аномальным соотношением свободных легких цепей.
4. Примечание: для субъектов, получивших предшествующий цикл непротокольной терапии, измеримое заболевание будет основываться на уровнях моноклонального белка в сыворотке и моче и свободных легких цепей в сыворотке до цикла непротокольной терапии 4. Не более одного предшествующего цикл непротокольной терапии будет разрешен, признавая, что пациенты с множественной миеломой высокого риска часто требуют немедленного лечения при первоначальном диагнозе, даже до завершения оценки риска. Для тех субъектов, которые получают цикл непротокольной индукционной терапии:

а. Должен быть период вымывания ≥14 дней после последней дозы предисследованной терапии И b. Субъект должен иметь адекватное восстановление после токсичности предисследованной терапии, как определено следующим образом: i. Результаты гематологических лабораторных исследований в пределах параметров ii. Негематологическая токсичность была разрешена до 1 степени или исходного уровня со следующими исключениями:

1. Субъекты, которые начали курс антибиотикотерапии по поводу инфекции и симптомы улучшились до исходного уровня или степени 1, но продолжают получать антибиотикотерапию, имеют право на участие.
2. Субъекты с усталостью менее или равной 2 степени имеют право на участие.
3. Субъекты с гипергликемией менее или равной 2 степени подходят, даже если требовалось фармакологическое лечение.
4. Субъекты с нарушениями электролитного баланса менее или равными степени 2 подходят, даже если требуется фармакологическое лечение.
5. Субъекты с тошнотой, запором или диареей менее или равной 2 степени подходят, даже если требовалось фармакологическое лечение.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ для всех предметов:

1. Активная инфекция, требующая системной терапии. ПРИМЕЧАНИЕ: по усмотрению лечащего исследователя субъекты, начавшие антибактериальную терапию для субъектов с присутствующими симптомами, симптомы должны улучшиться до исходного уровня или степени тяжести 1, могут начать лечение до завершения курса антибактериальной терапии.
2. Беременность или кормление грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).

3. Субъекты не могут иметь другие предшествующие или сопутствующие злокачественные новообразования, за исключением:

   1. Излеченный немеланомный рак кожи
   2. Другие виды рака, в отношении которых субъект был стабилен с медицинской точки зрения в течение как минимум 2 лет и/или, по мнению главных исследователей Зоны, не повлияет на оценку эффектов лечения клинических испытаний на целевое злокачественное новообразование.
4. Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС)
5. Сопутствующий AL-амилоидоз или синдром POEMS
6. Плазмоклеточный лейкоз
7. Лечение любым исследуемым препаратом в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого препарата.
8. Медицинское, психиатрическое или другое состояние/расстройство (включая лабораторные отклонения), которые, по мнению лечащего врача, могут сделать лечение по этому протоколу необоснованно опасным для субъекта или могут помешать получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.

9. Серьезное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   1. Застойная сердечная недостаточность выше или равна классу 3 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение B)
   2. ЭКГ-признаки острой ишемии
   3. Нестабильная стенокардия
   4. Инфаркт миокарда, коронарная ангиопластика, стентирование или шунтирование в течение трех месяцев до 1-го дня лечения
   5. Клинически значимые неконтролируемые и/или нелеченные аритмии или блокады проводимости, в том числе клинически значимые аномалии ЭКГ, такие как атриовентрикулярная (АВ) блокада II степени 2-й степени или атриовентрикулярная (АВ) блокада 3-й степени. Однако ПАС, ЖЭ, мерцательная аритмия с контролируемым ритмом, синусовая аритмия, бессимптомная синусовая брадикардия или синусовая тахикардия и блокада сердца 1-й степени не считаются клинически значимыми.
   6. Больше или равно удлинению QTcF 2 степени (т.е. >480 мс)
10. Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление выше или равное 160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление выше или равное 90 мм рт.ст.
11. Степень больше или равна 2 периферической невропатии
12. Психическое заболевание/социальная ситуация, которая может ограничить соблюдение требований исследования, определенных исследователем.
13. Известная немедленная или отсроченная гиперчувствительность или аллергическая реакция на какие-либо компоненты протокольной терапии или связанные с ней (например, во время воздействия карфилзомиба, леналидомида или дексаметазона в рамках цикла терапии перед исследованием).
14. Многоформная эритема в анамнезе на фоне приема леналидомида или другого IMID
15. Прекращение предшествующего лечения карфилзомибом, леналидомидом или дексаметазоном из-за токсичности лечения
16. Крупная операция в течение 4 недель до 1-го дня лечения
17. Облучение в течение 14 дней до 1-го дня лечения. Примечание: паллиативная XRT до менее чем 5% от общего объема костного мозга по оценке лечащего исследователя разрешена в течение 14 дней до 1-го дня лечения.
18. Текущее заболевание эпителия роговицы, за исключением легких изменений эпителия роговицы.

19. Положительный результат теста на антитела к гепатиту С (этот тест предпочтительнее) или положительный результат теста на РНК гепатита С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата

    а. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С из-за ранее ликвидированного заболевания могут быть зачислены, если получен подтверждающий отрицательный тест на РНК гепатита С.

20. Известный диагноз ВИЧ
21. Является серопозитивным в отношении гепатита В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. субъекты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к ядерному антигену гепатита В [анти-HBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием измерения гепатита в полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Уровни ДНК вируса B (HBV). Субъекты с положительным результатом ПЦР будут исключены. Субъекты с поверхностными антителами к гепатиту В и предыдущей вакцинацией против гепатита В будут иметь право на участие.
22. Текущее нестабильное заболевание печени или желчевыводящих путей определяется наличием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода или желудка, стойкой желтухи или цирроза. Примечание. Стабильное нецирротическое хроническое заболевание печени (включая синдром Жильбера или бессимптомные камни в желчном пузыре) или злокачественное поражение гепатобилиарной системы допустимы, если иное соответствует критериям включения.
23. У участника не должно быть активного почечного заболевания (инфекция, потребность в диализе или любое другое состояние, которое может повлиять на безопасность участника). Участники с изолированной протеинурией, вызванной ММ, имеют право на участие, если они соответствуют критериям включения.
24. Участник не должен подвергаться плазмаферезу в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
25. Любые признаки активного слизистого или внутреннего кровотечения
26. Участник не должен быть одновременно включен в какое-либо терапевтическое клиническое исследование.
27. Введение живых или живых аттенуированных вакцин в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата