Badanie karfilzomibu, lenalidomidu, deksametazonu i belantamabu mafodotyny w szpiczaku mnogim

KRYTERIA WŁĄCZENIA dla wszystkich przedmiotów:

1. Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia podpisane przez osobę badaną lub jej przedstawiciela ustawowego. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
2. Wiek co najmniej 18 lat w momencie wyrażenia zgody. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania belantamabu mafodotin w monoterapii lub w skojarzeniu z KRd u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
3. Stan sprawności ECOG mniejszy lub równy 2
4. Wykazać odpowiednią funkcję narządów

5. Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) większa niż 40% w badaniu ECHO, MRI serca lub MUGA

   1. Uwaga dla pacjentów w fazie II: jeśli przed badaniem zastosowano cykl terapii indukcyjnej zawierającej PI lub antracyklinę, należy powtórzyć ocenę LVEF.
6. Dla osób z objawową chorobą płuc z objawami stopnia 2 lub wyższego (np. POChP, astma) lub inne objawy przedmiotowe/podmiotowe choroby płuc, odpowiednia czynność płuc zdefiniowana jako FEV1 większa lub równa 50% wartości należnej i DLCO/VA większa lub równa 50% wartości należnej
7. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć dwa negatywne testy ciążowe z surowicy podczas badania przesiewowego: pierwszy w ciągu 10-14 dni przed pierwszą dawką badanego leku i drugi w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką badanego leku. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników), nie miesiączkują krócej niż 2 lata bez histerektomii w wywiadzie, a wycięcie jajników musi mieć wartość hormonu folikulotropowego w zakres pomenopauzalny po ocenie przesiewowej; lub są po menopauzie (co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej).
8. FCBP musi wyrazić wolę stosowania 2 skutecznych metod antykoncepcji (co najmniej jednej wysoce skutecznej) lub abstynencji od momentu wyrażenia świadomej zgody podczas przyjmowania belantamabu mafodotin i lenalidomidu. W przypadku odstawienia któregokolwiek z leków należy kontynuować stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu, a 1 formę skutecznej antykoncepcji należy kontynuować do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki belantamabu mafodotin. FCBP powinien stosować skuteczną antykoncepcję lub powstrzymywać się od wyrażenia zgody do 30 dni po ostatnim leczeniu karfilzomibem, a mężczyźni mający partnera w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję lub abstynencję przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce karfilzomibu.

9. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na następujące warunki od pierwszej dawki badanego leku do 6 miesięcy po ostatniej dawce belantamabu mafodotin, aby umożliwić usunięcie zmienionych plemników:

   1. Powstrzymaj się od oddawania nasienia

      PLUS albo:

   2. Zachować abstynencję od stosunków heteroseksualnych jako ich preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zgodzić się pozostać abstynentem. LUB
   3. Musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji/bariery, jak wyszczególniono poniżej:

Zgodzić się na używanie męskiej prezerwatywy, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię, a partnerki w wieku rozrodczym na stosowanie dodatkowej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie 10. FCBP musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu rozrodu w okresie interwencji i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce belantamabu mafodotin w ramach badania, co najmniej 30 dni po ostatniej dawce karfilzomibu oraz co najmniej 4 tygodnie po ostatniej dawce lenalidomidu.

11. Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania 12. Zdolność do połykania leków doustnych 13. Chęć powstrzymania się od używania soczewek kontaktowych podczas udziału w tym badaniu

KRYTERIA WŁĄCZENIA - Faza I leczenia nawrotowego lub nawrotowego/opornego na leczenie MM:

1. Pacjenci z nawracającym lub nawrotowym/opornym na leczenie MM, którzy przeszli 1-3 linie wcześniejszej terapii.

   A. Oporny na leczenie definiuje się jako mniej niż 25% redukcję białka M lub progresję choroby podczas leczenia lub w ciągu 60 dni po zakończeniu leczenia b. Linię terapii definiuje się jako jeden lub więcej cykli zaplanowanego programu leczenia.

   Może to obejmować jeden lub więcej zaplanowanych cykli terapii jednoskładnikowej lub terapii skojarzonej, jak również sekwencję zabiegów podawanych w zaplanowany sposób. Nowa linia terapii rozpoczyna się, gdy w wyniku progresji choroby, nawrotu lub toksyczności planowana terapia zostanie zmodyfikowana o inne środki lecznicze (pojedynczo lub w połączeniu). Nowa linia terapii rozpoczyna się również wtedy, gdy planowy okres obserwacji poza terapią zostanie przerwany przez konieczność dodatkowego leczenia choroby.

2. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z definicją co najmniej jednego z poniższych:

   A. Poziom białka monoklonalnego w surowicy większy lub równy 0,5 g/dl b. 24-godzinne stężenie białka M w moczu większe lub równe 200 mg c. Zaangażowany poziom wolnych łańcuchów lekkich większy lub równy 10 mg/dl wraz z nieprawidłowym stosunkiem wolnych łańcuchów lekkich.

3. Pacjent nie mógł mieć wcześniej progresji choroby po pełnej dawce lenalidomidu (25 mg w dniach 1-21 28-dniowego cyklu lub równoważna dawka na podstawie czynności nerek w czasie progresji)

4. Przed zapisaniem się:

   A. Okres wypłukiwania z poprzedniej chemioterapii powinien wynosić ≥14 dni ORAZ b. Pacjent musi mieć odpowiedni powrót do zdrowia po toksyczności wcześniejszej chemioterapii, jak określono w następujący sposób: i. Wyniki laboratorium hematologicznego w zakresie parametrów podanych w Tabeli 3.2.1 ii. Toksyczność niehematologiczna ustąpiła do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego z następującymi wyjątkami:

1. Pacjenci, którzy rozpoczęli antybiotykoterapię z powodu infekcji, a objawy poprawiły się do poziomu wyjściowego lub stopnia 1., ale nadal stosują antybiotykoterapię, kwalifikują się
2. Kwalifikują się osoby ze zmęczeniem ≤2 stopnia
3. Kwalifikują się osoby z hiperglikemią ≤2 stopnia, nawet jeśli wymagane było leczenie farmakologiczne
4. Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi ≤2 stopnia kwalifikują się, nawet jeśli wymagane było leczenie farmakologiczne
5. Pacjenci z nudnościami, zaparciami lub biegunką stopnia ≤2 kwalifikują się, nawet jeśli wymagane było leczenie farmakologiczne

KRYTERIA WŁĄCZENIA - Leczenie fazy II nowo rozpoznanego MM wysokiego ryzyka:

1. Aktywny, nowo rozpoznany szpiczak mnogi z cechami CRAB lub zdarzenie definiujące szpiczaka zgodnie z kryteriami IMWG 2014. Uwaga: Dopuszczalne jest włączenie pacjentów, którzy przeszli jeden cykl leczenia doraźnego szpiczaka mnogiego.

2. Choroba wysokiego ryzyka, zdefiniowana przez co najmniej jedno z następujących kryteriów: Del(1p) ii. Zysk 1q21 [większy lub równy 3 kopiom] iii. Monosomia 13 lub del (13q) według konwencjonalnego kariotypu iv. Translokacja IgH wysokiego ryzyka [t(4;14), t(14;16) lub t(14;20)] v. del(17p) 3. Mierzalna choroba za pomocą 1 lub więcej z następujących kryteriów:

1. Poziom białka monoklonalnego w surowicy większy lub równy 0,5 g/dl
2. 24-godzinne stężenie białka M w moczu większe lub równe 200 mg
3. Zaangażowany poziom wolnych łańcuchów lekkich większy lub równy 10 mg/dl (100 mg/l) wraz z nieprawidłowym stosunkiem wolnych łańcuchów lekkich.
4. Uwaga: w przypadku osób, które otrzymały poprzedni cykl terapii bez protokołu, mierzalna choroba będzie oparta na poziomach białka monoklonalnego w surowicy i moczu oraz wolnych łańcuchów lekkich w surowicy przed cyklem terapii bez protokołu 4. Nie więcej niż jeden wcześniejszy cykl terapii nieprotokołowej będzie dozwolony, uznając, że chorzy na szpiczaka mnogiego wysokiego ryzyka często wymagają natychmiastowej terapii przy wstępnej diagnozie, nawet przed zakończeniem oceny ryzyka. Dla osób, które otrzymują cykl nieprotokołowej terapii indukcyjnej:

A. Okres wymywania powinien wynosić ≥14 dni od ostatniej dawki terapii przed badaniem ORAZ b. Uczestnik musi odpowiednio wyleczyć się z toksyczności terapii poprzedzającej badanie, zgodnie z następującymi kryteriami: Wyniki laboratorium hematologicznego w zakresie parametrów ii. Toksyczność niehematologiczna ustąpiła do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego z następującymi wyjątkami:

1. Pacjenci, którzy rozpoczęli antybiotykoterapię z powodu infekcji, a objawy poprawiły się do poziomu wyjściowego lub stopnia 1., ale nadal stosują antybiotykoterapię, kwalifikują się
2. Kwalifikują się osoby ze zmęczeniem mniejszym lub równym stopniowi 2
3. Pacjenci z hiperglikemią mniejszą lub równą 2. stopnia kwalifikują się, nawet jeśli wymagane było leczenie farmakologiczne
4. Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi mniejszymi lub równymi stopniu 2 kwalifikują się, nawet jeśli wymagane było leczenie farmakologiczne
5. Pacjenci z nudnościami, zaparciami lub biegunką mniejszym lub równym stopniu 2 kwalifikują się, nawet jeśli wymagane było leczenie farmakologiczne

KRYTERIA WYKLUCZENIA ze wszystkich przedmiotów:

1. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. UWAGA: według uznania prowadzącego badanie, pacjenci, którzy rozpoczęli antybiotykoterapię, u pacjentów, u których występowały objawy, objawy muszą złagodzić się do poziomu wyjściowego lub stopnia nasilenia 1, mogą rozpocząć leczenie przed zakończeniem cyklu antybiotykoterapii.
2. Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania).

3. Pacjenci nie mogą mieć innych wcześniejszych lub współistniejących nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

   1. Nieczerniakowy rak skóry leczony leczniczo
   2. Inny nowotwór, w przypadku którego pacjent był stabilny medycznie przez co najmniej 2 lata i/lub, w opinii głównego badacza ośrodka, nie wpłynie na ocenę wpływu leczenia w ramach badań klinicznych na nowotwór aktualnie docelowy
4. Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
5. Współistniejąca amyloidoza AL lub zespół POEMS
6. Białaczka plazmocytowa
7. Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Medyczny, psychiatryczny lub inny stan/zaburzenie (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które w opinii lekarza prowadzącego uczyniłyby leczenie według protokołu nieuzasadnionym niebezpiecznym dla uczestnika lub mogłyby przeszkodzić w uzyskaniu świadomej zgody lub przestrzeganiu procedur badania

9. Poważna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Zastoinowa niewydolność serca większa lub równa klasie 3 według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik B)
   2. EKG dowody ostrego niedokrwienia
   3. Niestabilna dławica piersiowa
   4. Zawał mięśnia sercowego, angioplastyka wieńcowa, stentowanie lub pomostowanie w ciągu trzech miesięcy przed 1. dniem leczenia
   5. Klinicznie istotne niekontrolowane i (lub) nieleczone zaburzenia rytmu serca lub blok przewodzenia, w tym istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG, takie jak blok przedsionkowo-komorowy (AV) 2. stopnia Mobitza typu II lub blok przedsionkowo-komorowy (AV) 3. stopnia. Jednak PAC, PVC, migotanie przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu, arytmia zatokowa, bezobjawowa bradykardia zatokowa lub tachykardia zatokowa oraz blok serca I stopnia nie są uważane za klinicznie istotne.
   6. Większe lub równe wydłużeniu odstępu QTcF stopnia 2 (tj. >480 ms)
10. Niekontrolowane nadciśnienie, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 90 mmHg
11. Stopień większy lub równy 2 neuropatii obwodowej
12. Choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która ogranicza zgodność z wymogami badania określonymi przez badacza
13. Znana natychmiastowa lub opóźniona nadwrażliwość lub reakcja alergiczna na którykolwiek składnik protokołu terapii lub z nią związana (np. podczas ekspozycji na karfilzomib, lenalidomid lub deksametazon w ramach cyklu terapii poprzedzającego badanie).
14. Historia rumienia wielopostaciowego po lenalidomidzie lub innym IMID
15. Odstawienie wcześniejszego karfilzomibu, lenalidomidu lub deksametazonu z powodu toksyczności leczenia
16. Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem leczenia
17. Promieniowanie w ciągu 14 dni przed 1. dniem leczenia. Uwaga: paliatywna XRT do mniej niż 5% całkowitej objętości szpiku ocenianej przez prowadzącego badanie jest dozwolona w ciągu 14 dni przed 1. dniem leczenia
18. Obecna choroba nabłonka rogówki z wyjątkiem łagodnych zmian w nabłonku rogówki

19. Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (preferowany ten test) lub pozytywny wynik testu na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

    A. UWAGA: Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C z powodu wcześniejszej eradykacji choroby mogą zostać włączone do badania, jeśli uzyska się potwierdzający ujemny wynik testu RNA na zapalenie wątroby typu C

20. Znana diagnoza HIV
21. Jest seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Osoby z ustąpioną infekcją (tj. osoby z ujemnym wynikiem HBsAg, ale dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i/lub przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą zostać przebadane za pomocą pomiaru reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w czasie rzeczywistym w kierunku zapalenia wątroby Poziomy DNA wirusa B (HBV). Osobnicy, którzy uzyskali pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. Pacjenci z przeciwciałami powierzchniowymi przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i uprzednim szczepieniem przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B będą kwalifikować się.
22. Ma obecnie niestabilną chorobę wątroby lub dróg żółciowych, definiowaną przez obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka, uporczywej żółtaczki lub marskości wątroby. Uwaga: stabilna przewlekła choroba wątroby bez marskości wątroby (w tym zespół Gilberta lub bezobjawowa kamica żółciowa) lub nowotwór złośliwy wątroby i dróg żółciowych są dopuszczalne, jeśli poza tym spełniają kryteria wstępne
23. Uczestnik nie może mieć czynnej choroby nerek (infekcja, konieczność dializy lub inny stan, który mógłby wpłynąć na bezpieczeństwo uczestnika). Uczestnicy z izolowanym białkomoczem wynikającym z MM kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają kryteria włączenia
24. Uczestnik nie mógł mieć plazmaferezy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
25. Wszelkie oznaki aktywnego krwawienia z błony śluzowej lub wewnętrznego
26. Uczestnik nie może być jednocześnie zapisany do żadnego terapeutycznego badania klinicznego
27. Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku