Undersøgelse af Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason og Belantamab Mafodotin ved myelomatose

INKLUSIONSKRITERIER for alle fag:

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger underskrevet af forsøgspersonen eller hans/hendes juridisk autoriserede repræsentant. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
2. Alder større end eller lig med 18 år på tidspunktet for samtykke. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​belantamab mafodotin som enkeltstof eller i kombination med KRd hos personer under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
3. ECOG Performance Status på mindre end eller lig med 2
4. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion

5. Tilstrækkelig hjertefunktion som defineret ved en mere end 40 % venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved ECHO, cardiac MRI eller MUGA

   1. Bemærkning til forsøgspersoner i fase II: Hvis der blev administreret en cyklus med induktionsterapi før undersøgelse indeholdende en PI eller antracyklin, skal vurderingen af ​​LVEF gentages.
6. For dem med symptomatisk lungesygdom med grad 2 eller højere symptomer (f.eks. KOL, astma) eller andre tegn/symptomer på lungesygdom, tilstrækkelig lungefunktion som defineret ved en FEV1 større end eller lig med 50 % af forventet og DLCO/VA større end eller lig med 50 % af forventet
7. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have to negative serumgraviditetstest under screening: den første inden for 10-14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling og den anden inden for 24 timer før første dosis af undersøgelsesbehandling. BEMÆRK: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), er amenorrhoe i mindre end 2 år uden en historie med en hysterektomi, og ooforektomi skal have en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter screeningsevaluering; eller er postmenopausale (mindst 12 på hinanden følgende måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag).
8. FCBP skal være villig til at bruge 2 effektive svangerskabsforebyggende metoder (mindst én, der er yderst effektiv) eller afholdenhed fra tidspunktet for informeret samtykke, mens de er på belantamab mafodotin og lenalidomid. Hvis begge lægemidler seponeres, skal 2 effektive præventionsformer fortsættes indtil mindst 4 uger efter den sidste dosis lenalidomid, og 1 form for effektiv prævention bør fortsættes indtil 4 måneder efter sidste dosis af belantamab mafodotin. FCBP bør bruge effektiv prævention eller afholdenhed fra samtykke indtil 30 dage efter sidste behandling med carfilzomib, og mænd med en partner i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention eller abstinens i mindst 90 dage efter sidste dosis af carfilzomib.

9. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere følgende fra den første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil 6 måneder efter den sidste dosis af belantamab mafodotin for at muliggøre clearance af ændret sæd:

   1. Afstå fra at donere sæd

      PLUS enten:

   2. Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende. ELLER
   3. Skal acceptere at bruge effektiv prævention/barriere som beskrevet nedenfor:

Accepter at bruge et mandligt kondom, selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi, og en kvindelig partner med reproduktionspotentiale til at bruge en ekstra højeffektiv præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året 10. FCBP skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på reproduktion i interventionsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention belantamab mafodotin, mindst 30 dage efter den sidste dosis carfilzomib, og kl. mindst 4 uger efter den sidste dosis lenalidomid.

11. Som bestemt af den tilmeldte læge, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde 12. Evne til at sluge oral medicin 13. Er villig til at afstå fra at bruge kontaktlinser under deltagelse i denne undersøgelse

INKLUSIONSKRITERIER - Fase I behandling for recidiverende eller recidiverende/refraktær MM:

1. Personer med recidiverende eller recidiverende/refraktær MM, som har haft 1-3 linjers tidligere behandling.

   en. Refraktær er defineret som mindre end 25 % reduktion i M-protein eller progression af sygdom under behandling eller inden for 60 dage efter ophør af behandlingen. En terapilinje er defineret som en eller flere cyklusser af et planlagt behandlingsprogram.

   Dette kan bestå af en eller flere planlagte cyklusser af enkeltstofterapi eller kombinationsterapi, såvel som en sekvens af behandlinger administreret på en planlagt måde. En ny behandlingslinje starter, når et planlagt behandlingsforløb ændres til at omfatte andre behandlingsmidler (alene eller i kombination) som følge af sygdomsprogression, tilbagefald eller toksicitet. En ny behandlingslinje starter også, når en planlagt periode med observation uden for behandlingen afbrydes af et behov for yderligere behandling af sygdommen.

2. Forsøgspersoner skal have målbar sygdom, som defineret ved mindst én af følgende:

   en. Serum monoklonalt proteinniveau større end eller lig med 0,5 g/dL b. 24-timers urin M-protein større end eller lig med 200 mg c. Involveret fri let kæde niveau større end eller lig med 10 mg/dL, sammen med et unormalt fri let kæde forhold.

3. Forsøgspersonen må ikke have udviklet fuld dosis lenalidomid tidligere (25 mg på dag 1-21 i en 28-dages cyklus eller dets dosisækvivalent baseret på nyrefunktionen på tidspunktet for progression)

4. Før tilmelding:

   en. Der bør være en udvaskningsperiode på ≥14 dage fra enhver tidligere kemoterapi OG b. Individet skal have tilstrækkelig restitution fra toksiciteten af ​​tidligere kemoterapi som defineret ved følgende: i. Hæmatologiske laboratorieresultater inden for parametre angivet i tabel 3.2.1 ii. Ikke-hæmatologisk toksicitet løst til grad 1 eller baseline med følgende undtagelser:

1. Forsøgspersoner, der har påbegyndt et antibiotikabehandlingsforløb for infektion og symptomer, er forbedret til baseline eller grad 1, men forbliver i antibiotikabehandling, er kvalificerede
2. Forsøgspersoner med ≤grad 2 træthed er kvalificerede
3. Personer med ≤grad 2 hyperglykæmi er kvalificerede, selvom farmakologisk behandling var påkrævet
4. Forsøgspersoner med ≤grad 2 elektrolytabnormiteter er kvalificerede, selvom farmakologisk behandling var påkrævet
5. Personer med ≤grad 2 kvalme, forstoppelse eller diarré er berettigede, selvom farmakologisk behandling var påkrævet

INKLUSIONSKRITERIER - Fase II behandling for nydiagnosticeret højrisiko MM:

1. Aktivt, nyligt diagnosticeret myelomatose med CRAB-træk eller en myelomdefinerende hændelse i henhold til IMWG 2014-kriterierne. Bemærk: Det er acceptabelt at inkludere forsøgspersoner, der har haft én cyklus med emergent behandling for myelomatose.

2. Højrisikosygdom, som defineret ved mindst én af følgende: i. Del(1p) ii. Gevinst på 1q21 [større end eller lig med 3 kopier] iii. Monosomi 13 eller del(13q) efter konventionel karyotype iv. Højrisiko IgH-translokation [t(4;14), t(14;16) eller t(14;20)] v. del(17p) 3. Målbar sygdom med 1 eller flere af følgende:

1. Serum monoklonalt proteinniveau større end eller lig med 0,5 g/dL
2. 24-timers urin M-protein større end eller lig med 200 mg
3. Involveret fri let kæde niveau større end eller lig med 10 mg/dL (100 mg/L), sammen med et unormalt fri let kæde forhold.
4. Bemærk: for forsøgspersoner, der har modtaget en tidligere cyklus med ikke-protokolterapi, vil målbar sygdom være baseret på serum- og urinmonoklonalt protein og serumfri let kæde-niveau før cyklus med ikke-protokolterapi 4. Ikke mere end én tidligere cyklus af ikke-protokol terapi vil være tilladt, idet det erkendes, at højrisiko-myelompatienter ofte kræver øjeblikkelig behandling ved indledende diagnose, selv før risikovurderingen er færdig. For de forsøgspersoner, der modtager en cyklus med ikke-protokol induktionsterapi:

en. Der bør være en udvaskningsperiode på ≥14 dage fra den sidste dosis af præ-undersøgelsesterapi OG b. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig restitution fra toksiciteten af ​​præ-undersøgelsesterapi som defineret af følgende: i. Hæmatologiske laboratorieresultater inden for parametre ii. Ikke-hæmatologisk toksicitet løst til grad 1 eller baseline med følgende undtagelser:

1. Forsøgspersoner, der har påbegyndt et antibiotikabehandlingsforløb for infektion og symptomer, er forbedret til baseline eller grad 1, men forbliver i antibiotikabehandling, er kvalificerede
2. Emner med mindre end eller lig med grad 2 træthed er kvalificerede
3. Forsøgspersoner med mindre end eller lig med grad 2 hyperglykæmi er kvalificerede, selvom farmakologisk behandling var påkrævet
4. Forsøgspersoner med mindre end eller lig med grad 2 elektrolytabnormaliteter er kvalificerede, selvom farmakologisk behandling var påkrævet
5. Forsøgspersoner med mindre end eller lig med grad 2 kvalme, forstoppelse eller diarré er berettigede, selvom farmakologisk behandling var påkrævet

EXKLUSIONSKRITERIER for alle fag:

1. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. BEMÆRK: Efter den behandlende investigators skøn skal forsøgspersoner, der har startet antibiotikabehandling for forsøgspersoner, der havde symptomer, symptomerne være forbedret til baseline eller grad 1 i sværhedsgrad, kan starte behandlingen før afslutningen af ​​deres antibiotikabehandlingsforløb.
2. Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles i undersøgelsen.)

3. Forsøgspersoner kan ikke have andre tidligere eller samtidige maligne sygdomme undtagen:

   1. Kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft
   2. Anden kræftsygdom, for hvilken forsøgspersonen har været medicinsk stabil i mindst 2 år og/eller, efter vurderingen af ​​Site Principal Investigators, vil ikke påvirke evalueringen af ​​virkningerne af kliniske forsøgsbehandlinger på den aktuelt målrettede malignitet
4. Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering
5. Samtidig AL-amyloidose eller POEMS-syndrom
6. Plasmacelleleukæmi
7. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 14 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
8. Medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand/lidelse (herunder laboratorieabnormiteter), som efter den behandlende læges mening ville gøre denne protokolbehandling urimelig farlig for forsøgspersonen eller kunne forstyrre indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne

9. Betydelig hjertesygdom, herunder et af følgende:

   1. Større end eller lig med klasse 3 New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvigt (se appendiks B)
   2. EKG tegn på akut iskæmi
   3. Ustabil angina
   4. Myokardieinfarkt, koronar angioplastik, stenting eller bypass-transplantation inden for tre måneder før dag 1 af behandlingen
   5. Klinisk signifikante ukontrollerede og/eller ubehandlede arytmier eller ledningsblokering, herunder klinisk signifikante EKG-abnormiteter såsom 2. grads Mobitz Type ll eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blok. PAC'er, PVC'er, hastighedsstyret atrieflimren, sinusarytmi, asymptomatisk sinusbradykardi eller sinustakykardi og 1. grads hjerteblok anses dog ikke for at være klinisk signifikante.
   6. Større end eller lig med Grad 2 QTcF forlængelse (dvs. >480 msek.)
10. Ukontrolleret hypertension, defineret som et systolisk blodtryk på mere end eller lig med 160 mmHg eller et diastolisk blodtryk på større end eller lig med 90 mmHg
11. Grad større end eller lig med 2 perifer neuropati
12. Psykiatrisk sygdom/social situation, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav som bestemt af investigator
13. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhed eller allergisk reaktion over for komponenter i eller relateret til protokolbehandling (f.eks. under eksponering for carfilzomib, lenalidomid eller dexamethason som en del af en præ-undersøgelsesbehandlingscyklus).
14. Anamnese med erythema multiforme til lenalidomid eller anden IMID
15. Seponering af tidligere carfilzomib, lenalidomid eller dexamethason på grund af behandlingstoksicitet
16. Større operation inden for 4 uger før dag 1 af behandlingen
17. Stråling inden for 14 dage før dag 1 af behandlingen. Bemærk: palliativ XRT til mindre end 5 % af det samlede marvvolumen som vurderet af den behandlende investigator er tilladt inden for 14 dage før dag 1 af behandlingen
18. Aktuel hornhindeepitelsygdom undtagen milde ændringer i hornhindeepitel

19. Positivt hepatitis C antistof testresultat (denne test foretrækkes) eller positivt hepatitis C RNA testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling

    en. BEMÆRK: Forsøgspersoner med positivt hepatitis C-antistof på grund af tidligere udryddet sygdom kan tilmeldes, hvis en bekræftende negativ hepatitis C RNA-test opnås

20. En kendt diagnose af HIV
21. Er seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]). Forsøgspersoner med løst infektion (dvs. forsøgspersoner, der er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc] og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [anti-HBs]), skal screenes ved hjælp af real-time polymerasekædereaktion (PCR) måling af hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveauer. Personer, der er PCR-positive, vil blive udelukket. Personer med Hepatitis B overfladeantistoffer og tidligere Hepatitis B-vaccination vil være berettiget.
22. Har aktuelle ustabile lever- eller galdesygdomme defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal eller gastrisk varicer, vedvarende gulsot eller cirrhose. Bemærk: Stabil ikke-cirrhotisk kronisk leversygdom (herunder Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten) eller hepatobiliær involvering af malignitet er acceptabel, hvis ellers opfylder adgangskriterierne
23. Deltageren må ikke have tilstedeværelse af aktiv nyretilstand (infektion, behov for dialyse eller enhver anden tilstand, der kan påvirke deltagerens sikkerhed). Deltagere med isoleret proteinuri som følge af MM er kvalificerede, forudsat at de opfylder inklusionskriterier
24. Deltageren må ikke have haft plasmaferese inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
25. Ethvert tegn på aktiv slimhinde eller indre blødning
26. Deltageren må ikke samtidig optages i nogen terapeutisk klinisk undersøgelse
27. Administration af levende eller levende svækkede vacciner inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen