Estudio de carfilzomib, lenalidomida, dexametasona y belantamab mafodotina en mieloma múltiple

CRITERIOS DE INCLUSIÓN para todas las materias:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal firmada por el sujeto o su representante legalmente autorizado. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
2. Edad mayor o igual a 18 años al momento del consentimiento. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de belantamab mafodotin como agente único o en combinación con KRd en sujetos menores de 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
3. Estado funcional ECOG inferior o igual a 2
4. Demostrar una función adecuada de los órganos.

5. Función cardíaca adecuada definida por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) superior al 40 % mediante ECHO, MRI cardíaca o MUGA

   1. Nota para sujetos en fase II: si se administró un ciclo de terapia de inducción previa al estudio que contenía un IP o una antraciclina, se debe repetir la evaluación de la FEVI.
6. Para aquellos con enfermedad pulmonar sintomática con síntomas de grado 2 o superior (p. EPOC, asma) u otros signos/síntomas de enfermedad pulmonar, función pulmonar adecuada definida por un FEV1 mayor o igual al 50 % del valor teórico y DLCO/VA mayor o igual al 50 % del valor teórico
7. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener dos pruebas de embarazo en suero negativas durante la selección: la primera dentro de los 10 a 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y la segunda dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral), estén amenorreicas durante menos de 2 años sin antecedentes de histerectomía y la ovariectomía debe tener un valor de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico tras la evaluación de detección; o son posmenopáusicas (al menos 12 meses consecutivos sin menstruación sin una causa médica alternativa).
8. FCBP debe estar dispuesta a usar 2 métodos anticonceptivos efectivos (al menos uno que sea altamente efectivo) o abstinencia a partir del momento del consentimiento informado, mientras esté en belantamab mafodotin y lenalidomida. Si se suspende cualquiera de los medicamentos, se deben continuar 2 métodos anticonceptivos efectivos hasta al menos 4 semanas después de la última dosis de lenalidomida, y 1 método anticonceptivo efectivo se debe continuar hasta 4 meses después de la última dosis de belantamab mafodotin. FCBP debe usar métodos anticonceptivos efectivos o abstinencia desde el consentimiento hasta 30 días después del último tratamiento con carfilzomib, y los hombres con una pareja en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos o abstinencia durante al menos 90 días después de la última dosis de carfilzomib.

9. Los sujetos masculinos deben aceptar lo siguiente desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6 meses después de la última dosis de belantamab mafodotin, para permitir la eliminación de los espermatozoides alterados:

   1. Abstenerse de donar semen

      ADEMÁS:

   2. Ser abstinente de las relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente. O
   3. Debe estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo/barrera efectivo como se detalla a continuación:

Estar de acuerdo en usar un condón masculino, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa, y una pareja femenina con potencial reproductivo en usar un método anticonceptivo adicional altamente efectivo con una tasa de falla de menos del 1% por año 10. FCBP debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción durante el período de intervención y durante al menos 4 meses después de la última dosis de la intervención del estudio belantamab mafodotin, al menos 30 días después de la última dosis de carfilzomib y al menos 30 días después de la última dosis de carfilzomib. menos 4 semanas después de la última dosis de lenalidomida.

11 Según lo determine el médico que lo inscribió, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio 12. Capacidad para tragar medicamentos orales 13. Dispuesto a abstenerse de usar lentes de contacto mientras participa en este estudio

CRITERIOS DE INCLUSIÓN - Tratamiento de fase I para MM recidivante o recidivante/refractario:

1. Sujetos con MM recidivante o recidivante/refractario que hayan recibido de 1 a 3 líneas de terapia previa.

   a. Refractario se define como una reducción de menos del 25 % en la proteína M o progresión de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de los 60 días posteriores a la interrupción del tratamiento. b. Una línea de terapia se define como uno o más ciclos de un programa de tratamiento planificado.

   Esto puede consistir en uno o más ciclos planificados de terapia de agente único o terapia combinada, así como una secuencia de tratamientos administrados de manera planificada. Una nueva línea de terapia comienza cuando un curso de terapia planificado se modifica para incluir otros agentes de tratamiento (solos o en combinación) como resultado de la progresión de la enfermedad, la recaída o la toxicidad. Una nueva línea de terapia también comienza cuando un período planificado de observación sin terapia se interrumpe por la necesidad de un tratamiento adicional para la enfermedad.

2. Los sujetos deben tener una enfermedad medible, definida por al menos uno de los siguientes:

   a. Nivel de proteína monoclonal sérica mayor o igual a 0,5 g/dL b. Proteína M en orina de 24 horas mayor o igual a 200 mg c. Nivel de cadenas ligeras libres implicado mayor o igual a 10 mg/dl, junto con una relación anormal de cadenas ligeras libres.

3. El sujeto no debe haber progresado previamente con la dosis completa de lenalidomida (25 mg en los días 1 a 21 de un ciclo de 28 días o su dosis equivalente según la función renal en el momento de la progresión)

4. Antes de la inscripción:

   a. Debe haber un período de lavado de ≥14 días desde cualquier quimioterapia anterior Y b. El sujeto debe tener una recuperación adecuada de la toxicidad de la quimioterapia previa según lo definido por lo siguiente: i. Resultados de laboratorio hematológico dentro de los parámetros indicados en la Tabla 3.2.1 ii. Toxicidad no hematológica resuelta a grado 1 o basal con las siguientes excepciones:

1. Los sujetos que han comenzado un curso de terapia con antibióticos para la infección y los síntomas han mejorado al inicio o al grado 1, pero continúan con la terapia con antibióticos son elegibles
2. Los sujetos con fatiga ≤grado 2 son elegibles
3. Los sujetos con hiperglucemia ≤ grado 2 son elegibles, incluso si se requirió tratamiento farmacológico
4. Los sujetos con anomalías electrolíticas ≤ grado 2 son elegibles, incluso si se requirió tratamiento farmacológico
5. Los sujetos con náuseas, estreñimiento o diarrea ≤ grado 2 son elegibles, incluso si se requirió tratamiento farmacológico

CRITERIOS DE INCLUSIÓN - Tratamiento de fase II para MM recién diagnosticado de alto riesgo:

1. Mieloma múltiple activo recién diagnosticado con características CRAB o un evento definitorio de mieloma según los criterios de IMWG 2014. Nota: es aceptable incluir sujetos que hayan tenido un ciclo de tratamiento emergente para el mieloma múltiple.

2. Enfermedad de alto riesgo, definida por al menos uno de los siguientes: i. Supr(1p) ii. Ganancia de 1q21 [mayor o igual a 3 copias] iii. Monosomía 13 o del(13q) por cariotipo convencional iv. Translocación de IgH de alto riesgo [t(4;14), t(14;16) o t(14;20)] v. del(17p) 3. Enfermedad medible por 1 o más de los siguientes:

1. Nivel de proteína monoclonal sérica mayor o igual a 0,5 g/dL
2. Proteína M en orina de 24 horas mayor o igual a 200 mg
3. Involucrado nivel de cadena ligera libre mayor o igual a 10 mg/dL (100 mg/L), junto con una proporción anormal de cadena ligera libre.
4. Nota: para los sujetos que han recibido un ciclo previo de terapia sin protocolo, la enfermedad medible se basará en la proteína monoclonal en suero y orina y los niveles de cadena ligera libre en suero antes del ciclo de terapia sin protocolo 4. No más de una terapia previa Se permitirá un ciclo de terapia no protocolar, reconociendo que los pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo con frecuencia requieren una terapia inmediata en el momento del diagnóstico inicial, incluso antes de que se complete la evaluación del riesgo. Para aquellos sujetos que reciben un ciclo de terapia de inducción sin protocolo:

a. Debe haber un período de lavado de ≥14 días desde la última dosis de la terapia previa al estudio Y b. El sujeto debe tener una recuperación adecuada de la toxicidad de la terapia previa al estudio según lo definido por lo siguiente: i. Resultados de laboratorio hematológico dentro de los parámetros ii. Toxicidad no hematológica resuelta a grado 1 o basal con las siguientes excepciones:

1. Los sujetos que han comenzado un curso de terapia con antibióticos para la infección y los síntomas han mejorado al inicio o al grado 1, pero continúan con la terapia con antibióticos son elegibles
2. Los sujetos con fatiga menor o igual al grado 2 son elegibles
3. Los sujetos con hiperglucemia menor o igual a grado 2 son elegibles, incluso si se requirió tratamiento farmacológico
4. Los sujetos con anomalías electrolíticas de grado 2 o menos son elegibles, incluso si se requirió tratamiento farmacológico
5. Los sujetos con náuseas, estreñimiento o diarrea de grado 2 o inferior son elegibles, incluso si se requirió tratamiento farmacológico

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN para todas las materias:

1. Infección activa que requiere tratamiento sistémico. NOTA: a discreción del investigador tratante, los sujetos que han comenzado la terapia con antibióticos para los sujetos que tenían síntomas presentes, los síntomas deben haber mejorado al inicio o al grado 1 en gravedad pueden comenzar el tratamiento antes de completar su ciclo de terapia con antibióticos.
2. Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para usarla en el futuro mientras la madre recibe tratamiento en el estudio).

3. Los sujetos no pueden tener otras neoplasias malignas previas o concomitantes excepto:

   1. Cáncer de piel no melanoma tratado curativamente
   2. Otro cáncer para el cual el sujeto ha estado médicamente estable durante al menos 2 años y/o, en opinión de los investigadores principales del sitio, no afectará la evaluación de los efectos de los tratamientos de ensayos clínicos en la malignidad actualmente enfocada
4. Compromiso activo del sistema nervioso central (SNC)
5. Amiloidosis AL concomitante o síndrome POEMS
6. Leucemia de células plasmáticas
7. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días o cinco semividas, lo que sea más breve, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. Afección/trastorno médico, psiquiátrico o de otro tipo (incluidas anomalías de laboratorio) que, en opinión del médico tratante, haría que este protocolo de tratamiento fuera irrazonablemente peligroso para el sujeto, o podría interferir con la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.

9. Enfermedad cardiaca significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva mayor o igual a la clase 3 de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice B)
   2. ECG evidencia de isquemia aguda
   3. angina inestable
   4. Infarto de miocardio, angioplastia coronaria, colocación de stent o injerto de derivación en los tres meses anteriores al día 1 de tratamiento
   5. Arritmias clínicamente significativas no controladas y/o no tratadas o bloqueo de conducción, incluidas anomalías clínicamente significativas en el ECG como Mobitz tipo II de segundo grado o bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado. Sin embargo, los PAC, PVC, fibrilación auricular de frecuencia controlada, arritmia sinusal, bradicardia sinusal asintomática o taquicardia sinusal y bloqueo cardíaco de primer grado no se consideran clínicamente significativos.
   6. Prolongación del QTcF de grado 2 mayor o igual (es decir, >480 mseg)
10. Hipertensión no controlada, definida como una presión arterial sistólica mayor o igual a 160 mmHg o una presión arterial diastólica mayor o igual a 90 mmHg
11. Grado mayor o igual a 2 neuropatía periférica
12. Enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio según lo determine el investigador
13. Hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o reacción alérgica a cualquiera de los componentes del protocolo de tratamiento o relacionado con él (p. ej., durante la exposición a carfilzomib, lenalidomida o dexametasona como parte de un ciclo de tratamiento previo al estudio).
14. Antecedentes de eritema multiforme a lenalidomida u otro IMID
15. Interrupción de carfilzomib, lenalidomida o dexametasona previos debido a la toxicidad del tratamiento
16. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 de tratamiento
17. Radiación dentro de los 14 días anteriores al día 1 de tratamiento. Nota: se permite la XRT paliativa a menos del 5 % del volumen total de la médula según lo evaluado por el investigador tratante dentro de los 14 días anteriores al día 1 del tratamiento
18. Enfermedad epitelial corneal actual excepto cambios leves en el epitelio corneal

19. Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C (preferiblemente esta prueba) o resultado positivo de la prueba de ARN de la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

    a. NOTA: Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos debido a una enfermedad previamente erradicada pueden inscribirse si se obtiene una prueba de ARN de hepatitis C negativa confirmatoria.

20. Un diagnóstico conocido de VIH
21. Es seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Sujetos con infección resuelta (es decir, los sujetos que son HBsAg negativos pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]) deben ser examinados utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real. Niveles de ADN del virus B (VHB). Se excluirán los sujetos con PCR positiva. Serán elegibles los sujetos con anticuerpos de superficie contra la hepatitis B y vacunación previa contra la hepatitis B.
22. Tiene enfermedad hepática o biliar inestable actual definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis. Nota: la enfermedad hepática crónica no cirrótica estable (incluido el síndrome de Gilbert o los cálculos biliares asintomáticos) o la afectación hepatobiliar de una neoplasia maligna es aceptable si cumple con los criterios de ingreso.
23. El participante no debe tener presencia de condición renal activa (infección, requerimiento de diálisis o cualquier otra condición que pueda afectar la seguridad del participante). Los participantes con proteinuria aislada resultante de MM son elegibles, siempre que cumplan con los criterios de inclusión.
24. El participante no debe haber tenido plasmaféresis dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
25. Cualquier evidencia de sangrado mucoso o interno activo
26. El participante no debe estar inscrito simultáneamente en ningún ensayo clínico terapéutico.
27. Administración de vacunas vivas o atenuadas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio