Studie von Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason und Belantamab Mafodotin beim Multiplen Myelom

EINSCHLUSSKRITERIEN für alle Fächer:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen, unterzeichnet vom Probanden oder seinem/ihrem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
2. Alter größer oder gleich 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Belantamab-Mafodotin als Monotherapie oder in Kombination mit KRd bei Personen unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
3. ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2
4. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion

5. Angemessene Herzfunktion, definiert durch eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von mehr als 40 % durch ECHO, Herz-MRT oder MUGA

   1. Hinweis für Patienten in Phase II: Wenn ein Zyklus einer Induktionstherapie vor der Studie mit einem PI oder Anthrazyklin verabreicht wurde, muss die Bestimmung der LVEF wiederholt werden.
6. Für Personen mit symptomatischer Lungenerkrankung mit Symptomen Grad 2 oder höher (z. COPD, Asthma) oder andere Anzeichen/Symptome einer Lungenerkrankung, ausreichende Lungenfunktion, definiert durch ein FEV1 größer oder gleich 50 % des Sollwerts und DLCO/VA größer oder gleich 50 % des Sollwerts
7. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen während des Screenings zwei negative Serum-Schwangerschaftstests haben: den ersten innerhalb von 10-14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und den zweiten innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (hatten sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen), sind seit weniger als 2 Jahren amenorrhoisch, ohne dass eine Hysterektomie in der Vorgeschichte stattgefunden hat, und die Oophorektomie muss einen follikelstimulierenden Hormonwert aufweisen der postmenopausale Bereich bei der Screening-Bewertung; oder postmenopausal sind (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache).
8. FCBP muss bereit sein, 2 wirksame Verhütungsmethoden (mindestens eine hochwirksame) anzuwenden oder ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung abstinent zu sein, während er Belantamab, Mafodotin und Lenalidomid einnimmt. Wenn eines der Arzneimittel abgesetzt wird, sollten 2 wirksame Formen der Empfängnisverhütung bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis von Lenalidomid und 1 Form der wirksamen Empfängnisverhütung bis 4 Monate nach der letzten Dosis von Belantamab-Mafodotin fortgesetzt werden. FCBP sollte bis 30 Tage nach der letzten Behandlung mit Carfilzomib eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden oder von der Einwilligung absehen, und Männer mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen mindestens 90 Tage nach der letzten Carfilzomib-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden oder abstinent sein.

9. Männliche Probanden müssen ab der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Belantamab-Mafodotin dem Folgenden zustimmen, um eine Clearance von veränderten Spermien zu ermöglichen:

   1. Verzichten Sie auf Samenspenden

      PLUS entweder:

   2. Auf heterosexuellen Verkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise verzichten (langfristig und dauerhaft abstinent) und zustimmen, abstinent zu bleiben. ODER
   3. Muss zustimmen, eine wirksame Empfängnisverhütung / Barriere wie unten beschrieben zu verwenden:

Zustimmung zur Verwendung eines Kondoms für Männer, auch nach erfolgreicher Vasektomie, und gebärfähige Partnerinnen zur Verwendung einer zusätzlichen hochwirksamen Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr 10. FCBP muss zustimmen, während des Interventionszeitraums und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention Belantamab Mafodotin, mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis Carfilzomib und bei keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zweck der Reproduktion zu spenden mindestens 4 Wochen nach der letzten Lenalidomid-Dosis.

11. Wie vom einschreibenden Arzt festgestellt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten 12. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken 13. Bereit, während der Teilnahme an dieser Studie auf Kontaktlinsen zu verzichten

EINSCHLUSSKRITERIEN – Phase-I-Behandlung für rezidiviertes oder rezidiviertes/refraktäres MM:

1. Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem/refraktärem MM, die 1-3 vorherige Therapielinien erhalten haben.

   A. Refraktär ist definiert als eine Verringerung des M-Proteins um weniger als 25 % oder ein Fortschreiten der Erkrankung während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der Behandlung. b. Eine Therapielinie ist definiert als ein oder mehrere Zyklen eines geplanten Behandlungsprogramms.

   Dies kann aus einem oder mehreren geplanten Zyklen einer Einzelwirkstofftherapie oder einer Kombinationstherapie sowie aus einer Abfolge von planmäßig verabreichten Behandlungen bestehen. Eine neue Therapielinie beginnt, wenn ein geplanter Therapieverlauf geändert wird, um andere Behandlungsmittel (allein oder in Kombination) als Folge von Krankheitsprogression, Rückfall oder Toxizität einzubeziehen. Eine neue Therapielinie beginnt auch dann, wenn eine geplante therapiefreie Beobachtungsphase durch die Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung der Krankheit unterbrochen wird.

2. Die Probanden müssen eine messbare Krankheit haben, wie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert:

   A. Monoklonaler Proteinspiegel im Serum größer oder gleich 0,5 g/dl b. 24-Stunden-M-Protein im Urin größer oder gleich 200 mg c. Beteiligter Gehalt an freien Leichtketten größer oder gleich 10 mg/dL, zusammen mit einem anormalen Verhältnis freier Leichtketten.

3. - Das Subjekt darf zuvor keine Progression bei voller Dosis Lenalidomid gehabt haben (25 mg an den Tagen 1-21 eines 28-Tage-Zyklus oder dessen Dosierungsäquivalent basierend auf der Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Progression)

4. Vor der Einschreibung:

   A. Es sollte eine Auswaschphase von ≥ 14 Tagen nach einer vorangegangenen Chemotherapie geben UND b. Das Subjekt muss eine angemessene Erholung von der Toxizität einer vorangegangenen Chemotherapie haben, wie im Folgenden definiert: i. Hämatologische Laborergebnisse innerhalb der in Tabelle 3.2.1 angegebenen Parameter ii. Nicht-hämatologische Toxizität auf Grad 1 oder Ausgangswert abgeklungen, mit den folgenden Ausnahmen:

1. Probanden, die eine antibiotische Therapie gegen Infektionen und Symptome begonnen haben, die sich auf den Ausgangswert oder Grad 1 verbessert haben, aber weiterhin eine antibiotische Therapie erhalten, sind teilnahmeberechtigt
2. Probanden mit Fatigue ≤Grad 2 sind teilnahmeberechtigt
3. Patienten mit Hyperglykämie ≤Grad 2 sind geeignet, auch wenn eine pharmakologische Behandlung erforderlich war
4. Patienten mit Elektrolytanomalien ≤Grad 2 sind geeignet, auch wenn eine pharmakologische Behandlung erforderlich war
5. Patienten mit Übelkeit, Verstopfung oder Durchfall ≤Grad 2 sind geeignet, auch wenn eine pharmakologische Behandlung erforderlich war

EINSCHLUSSKRITERIEN – Phase-II-Behandlung für neu diagnostiziertes MM mit hohem Risiko:

1. Aktives, neu diagnostiziertes multiples Myelom mit CRAB-Merkmalen oder ein myelomdefinierendes Ereignis gemäß den IMWG-2014-Kriterien. Hinweis: Es ist akzeptabel, Patienten einzubeziehen, die einen Zyklus einer Notfallbehandlung für multiples Myelom erhalten haben.

2. Krankheit mit hohem Risiko, wie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert: i. Del(1p) ii. Gewinn von 1q21 [größer als oder gleich 3 Kopien] iii. Monosomie 13 oder del(13q) durch konventionellen Karyotyp iv. Hochrisiko-IgH-Translokation [t(4;14), t(14;16) oder t(14;20)] v. del(17p) 3. Messbare Erkrankung durch 1 oder mehr der folgenden:

1. Monoklonaler Proteinspiegel im Serum größer oder gleich 0,5 g/dl
2. 24-Stunden-M-Protein im Urin größer oder gleich 200 mg
3. Beteiligter Gehalt an freien Leichtketten größer oder gleich 10 mg/dl (100 mg/l), zusammen mit einem anormalen Verhältnis freier Leichtketten.
4. Hinweis: Bei Patienten, die einen vorherigen Therapiezyklus ohne Protokoll erhalten haben, basiert die messbare Erkrankung auf den Serum- und Urinspiegeln von monoklonalem Protein und freien Leichtketten im Serum vor dem Zyklus der Nichtprotokolltherapie 4. Nicht mehr als ein vorheriger Zyklus einer Nicht-Protokoll-Therapie wird erlaubt sein, wobei anerkannt wird, dass Hochrisikopatienten mit multiplem Myelom häufig eine sofortige Therapie bei der Erstdiagnose benötigen, noch bevor die Risikobewertung abgeschlossen ist. Für diejenigen Patienten, die einen Zyklus einer Induktionstherapie ohne Protokoll erhalten:

A. Es sollte eine Auswaschphase von ≥ 14 Tagen nach der letzten Dosis der Vorstudientherapie geben UND b. Der Proband muss sich angemessen von der Toxizität der Therapie vor der Studie erholt haben, wie im Folgenden definiert: i. Hämatologische Laborergebnisse innerhalb der Parameter ii. Nicht-hämatologische Toxizität auf Grad 1 oder Ausgangswert abgeklungen, mit den folgenden Ausnahmen:

1. Probanden, die eine antibiotische Therapie gegen Infektionen und Symptome begonnen haben, die sich auf den Ausgangswert oder Grad 1 verbessert haben, aber weiterhin eine antibiotische Therapie erhalten, sind teilnahmeberechtigt
2. Probanden mit Ermüdungsgrad 2 oder weniger sind teilnahmeberechtigt
3. Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 oder weniger sind geeignet, selbst wenn eine pharmakologische Behandlung erforderlich war
4. Patienten mit Elektrolytanomalien von weniger als oder gleich Grad 2 sind teilnahmeberechtigt, auch wenn eine pharmakologische Behandlung erforderlich war
5. Probanden mit Übelkeit, Verstopfung oder Durchfall von weniger als oder gleich Grad 2 sind teilnahmeberechtigt, auch wenn eine pharmakologische Behandlung erforderlich war

AUSSCHLUSSKRITERIEN für alle Fächer:

1. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. HINWEIS: Nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes können Probanden, die mit einer Antibiotikatherapie für Probanden begonnen haben, bei denen Symptome vorhanden waren, sich die Symptome auf den Ausgangswert oder Schweregrad 1 gebessert haben müssen, die Behandlung vor Abschluss ihrer Antibiotikatherapie beginnen.
2. Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird.)

3. Die Probanden dürfen keine anderen früheren oder begleitenden malignen Erkrankungen haben, außer:

   1. Kurativ behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs
   2. Andere Krebsarten, bei denen der Proband seit mindestens 2 Jahren medizinisch stabil ist und/oder die nach Meinung der Hauptprüfärzte des Standorts die Bewertung der Auswirkungen von Behandlungen in klinischen Studien auf die derzeit angestrebte bösartige Erkrankung nicht beeinflussen
4. Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
5. Begleitende AL-Amyloidose oder POEMS-Syndrom
6. Plasmazell-Leukämie
7. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
8. Medizinische, psychiatrische oder andere Erkrankungen/Störungen (einschließlich Laboranomalien), die nach Ansicht des behandelnden Arztes diese Protokollbehandlung für den Patienten unangemessen gefährlich machen oder die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten

9. Signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   1. Größer als oder gleich einer dekompensierten Herzinsuffizienz der Klasse 3 der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang B)
   2. EKG-Beweis einer akuten Ischämie
   3. Instabile Angina pectoris
   4. Myokardinfarkt, Koronarangioplastie, Stenting oder Bypasstransplantation innerhalb von drei Monaten vor Tag 1 der Behandlung
   5. Klinisch signifikante unkontrollierte und/oder unbehandelte Arrhythmien oder Reizleitungsblock, einschließlich klinisch signifikanter EKG-Anomalien wie Mobitz Typ II 2. Grades oder atrioventrikulärer (AV) Block 3. Grades. PACs, PVCs, frequenzgesteuertes Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie, asymptomatische Sinusbradykardie oder Sinustachykardie und Herzblock 1. Grades werden jedoch nicht als klinisch signifikant betrachtet.
   6. QTcF-Verlängerung größer oder gleich Grad 2 (d. h. >480 ms)
10. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als ein systolischer Blutdruck von mindestens 160 mmHg oder ein diastolischer Blutdruck von mindestens 90 mmHg
11. Grad größer oder gleich 2 periphere Neuropathie
12. Psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen nach Feststellung des Prüfarztes einschränken würde
13. Bekannte unmittelbare oder verzögerte Überempfindlichkeit oder allergische Reaktion auf Bestandteile einer Protokolltherapie oder im Zusammenhang damit (z. B. während der Exposition gegenüber Carfilzomib, Lenalidomid oder Dexamethason als Teil eines Therapiezyklus vor der Studie).
14. Vorgeschichte von Erythema multiforme zu Lenalidomid oder anderen IMID
15. Absetzen von vorherigem Carfilzomib, Lenalidomid oder Dexamethason aufgrund von Behandlungstoxizität
16. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Behandlung
17. Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Behandlung. Hinweis: Eine palliative XRT auf weniger als 5 % des gesamten Knochenmarkvolumens, wie vom behandelnden Prüfarzt beurteilt, ist innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Behandlung zulässig
18. Aktuelle Erkrankung des Hornhautepithels außer leichten Veränderungen des Hornhautepithels

19. Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis (dieser Test ist vorzuziehen) oder positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

    A. HINWEIS: Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern aufgrund einer früheren ausgerotteten Krankheit können aufgenommen werden, wenn ein bestätigender negativer Hepatitis-C-RNA-Test vorliegt

20. Eine bekannte Diagnose von HIV
21. seropositiv für Hepatitis B ist (definiert durch einen positiven Test auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind), müssen mittels Echtzeit-PCR-Messung auf Hepatitis untersucht werden B-Virus (HBV) DNA-Spiegel. Probanden, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden mit Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern und vorheriger Hepatitis-B-Impfung sind teilnahmeberechtigt.
22. Hat eine aktuelle instabile Leber- oder Gallenerkrankung, die durch das Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen, anhaltender Gelbsucht oder Zirrhose definiert ist. Hinweis: Eine stabile, nicht zirrhotische chronische Lebererkrankung (einschließlich Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine) oder eine hepatobiliäre Beteiligung einer malignen Erkrankung ist akzeptabel, wenn die Aufnahmekriterien ansonsten erfüllt sind
23. Der Teilnehmer darf keine aktive Nierenerkrankung haben (Infektion, Dialysepflicht oder andere Bedingungen, die die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnten). Teilnehmer mit isolierter Proteinurie infolge von MM sind teilnahmeberechtigt, sofern sie die Einschlusskriterien erfüllen
24. Der Teilnehmer darf innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Plasmapherese erhalten haben
25. Jeglicher Hinweis auf aktive Schleimhaut- oder innere Blutungen
26. Der Teilnehmer darf nicht gleichzeitig an einer therapeutischen klinischen Studie teilnehmen
27. Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung