Studie karfilzomibu, lenalidomidu, dexamethasonu a belantamab mafodotinu u mnohočetného myelomu

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ pro všechny předměty:

1. Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací podepsaný subjektem nebo jeho zákonným zástupcem. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
2. Věk vyšší nebo rovný 18 letům v době udělení souhlasu. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití belantamabu mafodotinu v monoterapii nebo v kombinaci s KRd u subjektů mladších 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
3. Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2
4. Prokázat adekvátní funkci orgánů

5. Adekvátní srdeční funkce definovaná více než 40% ejekční frakcí levé komory (LVEF) pomocí ECHO, srdeční MRI nebo MUGA

   1. Poznámka pro subjekty ve fázi II: pokud byl před studií podáván cyklus indukční terapie obsahující PI nebo antracyklin, hodnocení LVEF se musí opakovat.
6. Pro pacienty se symptomatickým plicním onemocněním s příznaky stupně 2 nebo vyšším (např. CHOPN, astma) nebo jiné známky/příznaky plicního onemocnění, adekvátní plicní funkce definovaná FEV1 větší nebo rovnou 50 % předpokládané hodnoty a DLCO/VA větší nebo rovnou 50 % předpokládané hodnoty
7. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít během screeningu dva negativní těhotenské testy v séru: první během 10-14 dnů před první dávkou studijní léčby a druhý během 24 hodin před první dávkou studijní léčby. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii), nemají amenoreu po dobu kratší než 2 roky bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie musí mít hodnotu folikuly stimulujícího hormonu postmenopauzální rozsah po screeningovém vyhodnocení; nebo jsou po menopauze (alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny).
8. FCBP musí být ochoten používat 2 účinné antikoncepční metody (alespoň jednu vysoce účinnou) nebo abstinenci počínaje okamžikem informovaného souhlasu, zatímco belantamab, mafodotin a lenalidomid. Pokud se některý z léků vysadí, je třeba pokračovat ve 2 účinných formách antikoncepce alespoň 4 týdny po poslední dávce lenalidomidu a v 1 formě účinné antikoncepce by se mělo pokračovat do 4 měsíců po poslední dávce belantamabu mafodotinu. FCBP by měl používat účinnou antikoncepci nebo abstinenci od souhlasu do 30 dnů po poslední léčbě karfilzomibem a muži s partnerkou ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci nebo abstinenci po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce karfilzomibu.

9. Muži musí od první dávky studijní léčby do 6 měsíců po poslední dávce belantamabu mafodotinu souhlasit s následujícím, aby se umožnila clearance změněných spermií:

   1. Vyvarujte se darování spermatu

      PLUS buď:

   2. Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že abstinenci zůstanete. NEBO
   3. Musíte souhlasit s používáním účinné antikoncepce/bariéry, jak je popsáno níže:

Souhlasíte s používáním mužského kondomu, i když prodělali úspěšnou vasektomii, a partnerka s reprodukčním potenciálem s použitím další vysoce účinné antikoncepční metody s mírou selhání nižší než 1 % ročně 10. FCBP musí souhlasit s nedarováním vajíček (vajíček, oocytů) za účelem reprodukce během období intervence a minimálně 4 měsíce po poslední dávce studijní intervence belantamab mafodotin, minimálně 30 dní po poslední dávce karfilzomibu a při nejméně 4 týdny po poslední dávce lenalidomidu.

11. Jak určí zapisující lékař, schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie 12. Schopnost polykat perorální léky 13. Ochotný zdržet se používání kontaktních čoček při účasti na této studii

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – Fáze I léčby pro relapsující nebo relapsující/refrakterní MM:

1. Jedinci s relabujícím nebo relabujícím/refrakterním MM, kteří podstoupili 1-3 linie předchozí terapie.

   A. Refrakterní je definováno jako méně než 25% snížení M-proteinu nebo progrese onemocnění během léčby nebo do 60 dnů po ukončení léčby. Linie terapie je definována jako jeden nebo více cyklů plánovaného léčebného programu.

   To může sestávat z jednoho nebo více plánovaných cyklů terapie jedním činidlem nebo kombinované terapie, jakož i ze sledu léčeb podávaných plánovaným způsobem. Nová linie terapie začíná, když je plánovaný průběh terapie upraven tak, aby zahrnoval další léčebné látky (samostatně nebo v kombinaci) v důsledku progrese onemocnění, relapsu nebo toxicity. Nová linie terapie také začíná, když je plánovaná doba sledování mimo terapii přerušena potřebou další léčby onemocnění.

2. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno alespoň jedním z následujících:

   A. Hladina monoklonálního proteinu v séru vyšší nebo rovna 0,5 g/dl b. 24hodinový M-protein v moči vyšší nebo rovný 200 mg c. Zahrnuje hladinu volného lehkého řetězce vyšší nebo rovnou 10 mg/dl, spolu s abnormálním poměrem volného lehkého řetězce.

3. Subjekt nesměl dříve progredovat při plné dávce lenalidomidu (25 mg ve dnech 1-21 28denního cyklu nebo jeho dávkový ekvivalent na základě funkce ledvin v době progrese)

4. Před zápisem:

   A. Po jakékoli předchozí chemoterapii by měla existovat vymývací perioda ≥ 14 dní A b. Subjekt se musí adekvátně zotavit z toxicity předchozí chemoterapie, jak je definováno následovně: i. Výsledky hematologické laboratoře v rámci parametrů uvedených v tabulce 3.2.1 ii. Nehematologická toxicita vymizela na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu s následujícími výjimkami:

1. Subjekty, které zahájily antibiotickou terapii kvůli infekci a symptomům, se zlepšily na výchozí stav nebo stupeň 1, ale zůstávají na antibiotické léčbě.
2. Subjekty s únavou ≤ 2. stupně jsou způsobilé
3. Subjekty s hyperglykémií ≤ 2. stupně jsou způsobilé, i když byla vyžadována farmakologická léčba
4. Subjekty s abnormalitami elektrolytů ≤ 2. stupně jsou způsobilé, i když byla vyžadována farmakologická léčba
5. Subjekty s nevolností, zácpou nebo průjmem ≤ stupně 2 jsou způsobilé, i když byla vyžadována farmakologická léčba

KRITÉRIA ZAŘAZENÍ - Fáze II léčby vysoce rizikového nově diagnostikovaného MM:

1. Aktivní, nově diagnostikovaný mnohočetný myelom s vlastnostmi CRAB nebo událost definující myelom podle kritérií IMWG 2014. Poznámka: Je přijatelné zahrnout subjekty, které podstoupily jeden cyklus urgentní léčby mnohočetného myelomu.

2. Vysoce rizikové onemocnění, jak je definováno alespoň jedním z následujících: i. Del(1p) ii. Zisk 1q21 [větší nebo roven 3 kopiím] iii. Monozomie 13 nebo del(13q) konvenčním karyotypem iv. Vysoce riziková translokace IgH [t(4;14), t(14;16) nebo t(14;20)] v. del(17p) 3. Onemocnění měřitelné 1 nebo více z následujících:

1. Hladina monoklonálního proteinu v séru vyšší nebo rovna 0,5 g/dl
2. 24hodinový M-protein v moči větší nebo rovný 200 mg
3. Zahrnuje hladinu volného lehkého řetězce vyšší nebo rovnou 10 mg/dl (100 mg/l) spolu s abnormálním poměrem volného lehkého řetězce.
4. Poznámka: u subjektů, které podstoupily předchozí cyklus neprotokolové terapie, bude měřitelné onemocnění založeno na hladinách monoklonálního proteinu v séru a moči a hladinách volného lehkého řetězce v séru před cyklem neprotokolové terapie 4. Ne více než jeden před Cyklus neprotokolové terapie bude povolen, s vědomím, že vysoce rizikové subjekty mnohočetného myelomu často vyžadují okamžitou léčbu při počáteční diagnóze ještě před dokončením hodnocení rizika. Pro ty subjekty, které dostávají cyklus bezprotokolové indukční terapie:

A. Od poslední dávky terapie před studiem by měla být ≥14 dní vymývací perioda A b. Subjekt se musí adekvátně zotavit z toxicity terapie před studií, jak je definováno následovně: i. Výsledky hematologické laboratoře v rámci parametrů ii. Nehematologická toxicita vymizela na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu s následujícími výjimkami:

1. Subjekty, které zahájily antibiotickou terapii kvůli infekci a symptomům, se zlepšily na výchozí stav nebo stupeň 1, ale zůstávají na antibiotické léčbě.
2. Subjekty s únavou nižší nebo rovnou 2. stupni jsou způsobilé
3. Subjekty s nižší nebo rovnou hyperglykémií 2. stupně jsou způsobilé, i když byla vyžadována farmakologická léčba
4. Subjekty s nižšími nebo rovnými elektrolytovými abnormalitami stupně 2 jsou způsobilé, i když byla vyžadována farmakologická léčba
5. Subjekty s nevolností, zácpou nebo průjmem stupně 2 nebo nižším jsou způsobilé, i když byla vyžadována farmakologická léčba

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA pro všechny předměty:

1. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. POZNÁMKA: Podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího mohou subjekty, které zahájily antibiotickou terapii u subjektů, u kterých byly přítomny symptomy, symptomy se zlepšily na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 závažnosti, zahájit léčbu před dokončením své antibiotické terapie.
2. Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii.)

3. Subjekty nemohou mít jiné předchozí nebo souběžné malignity kromě:

   1. Léčebně léčená nemelanomová rakovina kůže
   2. Jiná rakovina, pro kterou je subjekt lékařsky stabilní po dobu alespoň 2 let a/nebo podle názoru hlavních zkoušejících na místě, neovlivní hodnocení účinků léčby v klinických studiích na aktuálně cílenou malignitu
4. Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS).
5. Souběžná AL amyloidóza nebo POEMS syndrom
6. Plazmatická leukémie
7. Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem během 14 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studijní léčby.
8. Zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav/porucha (včetně laboratorních abnormalit), které by podle názoru ošetřujícího lékaře způsobily, že by tato protokolární léčba byla pro subjekt nepřiměřeně nebezpečná nebo by mohla narušit získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie

9. Významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   1. Větší nebo rovno 3. třídě New York Heart Association (NYHA) městnavé srdeční selhání (viz příloha B)
   2. EKG důkaz akutní ischemie
   3. Nestabilní angina pectoris
   4. Infarkt myokardu, koronární angioplastika, stentování nebo bypass v průběhu tří měsíců před prvním dnem léčby
   5. Klinicky významné nekontrolované a/nebo neléčené arytmie nebo blokáda vedení, včetně klinicky významných abnormalit EKG, jako je Mobitz typ II 2. stupně nebo atrioventrikulární (AV) blok 3. stupně. PAC, PVC, frekvenčně řízená fibrilace síní, sinusová arytmie, asymptomatická sinusová bradykardie nebo sinusová tachykardie a srdeční blok 1. stupně se však nepovažují za klinicky významné.
   6. Větší nebo rovné prodloužení QTcF stupně 2 (tj. >480 ms)
10. Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak vyšší nebo rovný 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak vyšší nebo rovný 90 mmHg
11. Stupeň vyšší nebo rovný 2 periferní neuropatie
12. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by omezovala soulad s požadavky studie stanovenými zkoušejícím
13. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivita nebo alergická reakce na kteroukoli složku protokolární terapie nebo související s protokolární terapií (např. během expozice karfilzomibu, lenalidomidu nebo dexametazonu v rámci cyklu terapie před studií).
14. Anamnéza erythema multiforme na lenalidomid nebo jiné IMID
15. Ukončení předchozí léčby karfilzomibem, lenalidomidem nebo dexamethasonem z důvodu toxicity léčby
16. Velká operace během 4 týdnů před 1. dnem léčby
17. Radiace během 14 dnů před 1. dnem léčby. Poznámka: paliativní XRT na méně než 5 % celkového objemu dřeně podle hodnocení ošetřujícího zkoušejícího je povolena během 14 dnů před 1. dnem léčby
18. Současné onemocnění epitelu rohovky kromě mírných změn v epitelu rohovky

19. Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C (přednostně tento test) nebo pozitivní výsledek testu RNA na hepatitidu C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby

    A. POZNÁMKA: Subjekty s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C v důsledku předchozí eradikované choroby mohou být zapsány, pokud je získán potvrzující negativní test RNA na hepatitidu C

20. Známá diagnóza HIV
21. Je séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Subjekty s vyřešenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]), musí být vyšetřeni pomocí měření hepatitidy pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) v reálném čase Hladiny DNA viru B (HBV). Subjekty, které jsou PCR pozitivní, budou vyloučeny. Subjekty s povrchovými protilátkami proti hepatitidě B a předchozím očkováním proti hepatitidě B budou způsobilé.
22. Má aktuální nestabilní onemocnění jater nebo žlučových cest definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémie, jícnových nebo žaludečních varixů, přetrvávající žloutenky nebo cirhózy. Poznámka: Stabilní necirhotické chronické onemocnění jater (včetně Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů) nebo hepatobiliární postižení malignity je přijatelné, pokud jinak splňují vstupní kritéria
23. Účastník nesmí mít aktivní ledvinové onemocnění (infekce, nutnost dialýzy nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit bezpečnost účastníka). Účastníci s izolovanou proteinurií v důsledku MM jsou způsobilí, pokud splňují kritéria pro zařazení
24. Účastník nesmí mít plazmaferézu během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
25. Jakékoli známky aktivního slizničního nebo vnitřního krvácení
26. Účastník nesmí být současně zařazen do žádné terapeutické klinické studie
27. Podávání živých nebo živých atenuovaných vakcín během 30 dnů před první dávkou studijní léčby