Estudo de Carfilzomibe, Lenalidomida, Dexametasona e Belantamab Mafodotin no Mieloma Múltiplo

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO para todas as disciplinas:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde assinadas pelo sujeito ou seu representante legalmente autorizado. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Idade maior ou igual a 18 anos no momento do consentimento. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de belantamab mafodotin como agente único ou em combinação com KRd em indivíduos com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
3. Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2
4. Demonstrar função adequada do órgão

5. Função cardíaca adequada definida por uma fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) superior a 40% por ECO, ressonância magnética cardíaca ou MUGA

   1. Observação para indivíduos na fase II: se um ciclo de terapia de indução pré-estudo contendo um IP ou antraciclina foi administrado, a avaliação da FEVE deve ser repetida.
6. Para aqueles com doença pulmonar sintomática com sintomas de Grau 2 ou superior (por exemplo, DPOC, asma) ou outros sinais/sintomas de doença pulmonar, função pulmonar adequada definida por VEF1 maior ou igual a 50% do previsto e DLCO/VA maior ou igual a 50% do previsto
7. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter dois testes de gravidez séricos negativos durante a triagem: o primeiro dentro de 10-14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e o segundo dentro de 24 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo. NOTA: As mulheres são consideradas em idade fértil, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral), amenorreicas há menos de 2 anos sem história de histerectomia e ooforectomia deve ter um valor de hormônio folículo estimulante em a faixa pós-menopausa na avaliação de triagem; ou estão na pós-menopausa (pelo menos 12 meses consecutivos sem menstruação sem uma causa médica alternativa).
8. FCBP deve estar disposto a usar 2 métodos contraceptivos eficazes (pelo menos um que seja altamente eficaz) ou abstinência a partir do momento do consentimento informado, enquanto estiver em belantamab mafodotin e lenalidomida. Se qualquer um dos medicamentos for descontinuado, 2 formas eficazes de contracepção devem ser mantidas até pelo menos 4 semanas após a última dose de lenalidomida e 1 forma eficaz de contracepção deve ser mantida até 4 meses após a última dose de belantamabe mafodotina. FCBP deve usar contracepção eficaz ou abstinência de consentimento até 30 dias após o último tratamento com carfilzomibe, e homens com parceira em idade fértil devem usar contracepção eficaz ou abstinência por pelo menos 90 dias após a última dose de carfilzomibe.

9. Indivíduos do sexo masculino devem concordar com o seguinte desde a primeira dose do tratamento do estudo até 6 meses após a última dose de belantamab mafodotin, para permitir a eliminação do esperma alterado:

   1. Abster-se de doar esperma

      MAIS:

   2. Ser abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinência de longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente. OU
   3. Deve concordar em usar contracepção/barreira eficaz, conforme detalhado abaixo:

Concordar em usar um preservativo masculino, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida, e a parceira feminina com potencial reprodutivo usar um método contraceptivo adicional altamente eficaz com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano 10. A FCBP deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução durante o período de intervenção e por pelo menos 4 meses após a última dose da intervenção do estudo belantamab mafodotin, pelo menos 30 dias após a última dose de carfilzomib e no menos 4 semanas após a última dose de lenalidomida.

11. Conforme determinado pelo médico inscrito, capacidade do sujeito de entender e aderir aos procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo 12. Capacidade de engolir medicamentos orais 13. Disposto a abster-se de usar lentes de contato durante a participação neste estudo

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - Tratamento de Fase I para MM Recidivante ou Recidivante/Refratário:

1. Indivíduos com MM recidivante ou recidivante/refratário que tiveram 1-3 linhas de terapia anterior.

   a. Refratário é definido como menos de 25% de redução na proteína M ou progressão da doença durante o tratamento ou dentro de 60 dias após o término do tratamento b. Uma linha de terapia é definida como um ou mais ciclos de um programa de tratamento planejado.

   Isso pode consistir em um ou mais ciclos planejados de terapia de agente único ou terapia combinada, bem como uma sequência de tratamentos administrados de maneira planejada. Uma nova linha de terapia começa quando um curso planejado de terapia é modificado para incluir outros agentes de tratamento (isoladamente ou em combinação) como resultado da progressão da doença, recaída ou toxicidade. Uma nova linha de terapia também começa quando um período planejado de observação fora da terapia é interrompido pela necessidade de tratamento adicional para a doença.

2. Os indivíduos devem ter doença mensurável, conforme definido por pelo menos um dos seguintes:

   a. Nível de proteína monoclonal sérica maior ou igual a 0,5 g/dL b. Proteína M urinária de 24 horas maior ou igual a 200 mg c. Nível de cadeia leve livre envolvido maior ou igual a 10 mg/dL, juntamente com uma proporção anormal de cadeia leve livre.

3. O indivíduo não deve ter progredido anteriormente com dose completa de lenalidomida (25 mg nos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias ou sua dosagem equivalente com base na função renal no momento da progressão)

4. Antes da inscrição:

   a. Deve haver um período de eliminação de ≥14 dias de qualquer quimioterapia anterior E b. O sujeito deve ter uma recuperação adequada da toxicidade da quimioterapia anterior, conforme definido a seguir: i. Resultados laboratoriais hematológicos dentro dos parâmetros indicados na Tabela 3.2.1 ii. Toxicidade não hematológica resolvida para grau 1 ou basal com as seguintes exceções:

1. Indivíduos que iniciaram um curso de antibioticoterapia para infecção e os sintomas melhoraram para a linha de base ou grau 1, mas permanecem na antibioticoterapia são elegíveis
2. Indivíduos com fadiga ≤ grau 2 são elegíveis
3. Indivíduos com hiperglicemia ≤ grau 2 são elegíveis, mesmo se o tratamento farmacológico for necessário
4. Indivíduos com anormalidades eletrolíticas ≤ grau 2 são elegíveis, mesmo se o tratamento farmacológico for necessário
5. Indivíduos com náusea, constipação ou diarreia ≤ grau 2 são elegíveis, mesmo que seja necessário tratamento farmacológico

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - Tratamento de Fase II para MM recém-diagnosticado de alto risco:

1. Mieloma múltiplo ativo recém-diagnosticado com características CRAB ou um evento definidor de mieloma de acordo com os critérios do IMWG 2014. Nota: É aceitável incluir indivíduos que tiveram um ciclo de tratamento emergente para mieloma múltiplo.

2. Doença de alto risco, definida por pelo menos um dos seguintes: i. Del(1p) ii. Ganho de 1q21 [maior ou igual a 3 cópias] iii. Monossomia 13 ou del(13q) por cariótipo convencional iv. Translocação de IgH de alto risco [t(4;14), t(14;16) ou t(14;20)] v. del(17p) 3. Doença mensurável por 1 ou mais dos seguintes:

1. Nível de proteína monoclonal sérica maior ou igual a 0,5 g/dL
2. Proteína M urinária de 24 horas maior ou igual a 200 mg
3. Nível de cadeia leve livre envolvido maior ou igual a 10 mg/dL (100 mg/L), juntamente com uma proporção anormal de cadeia leve livre.
4. Observação: para indivíduos que receberam um ciclo anterior de terapia não protocolar, a doença mensurável será baseada na proteína monoclonal sérica e na urina e nos níveis séricos de cadeia leve livre antes do ciclo de terapia não protocolar 4. Não mais do que um antes será permitido um ciclo de terapia não protocolar, reconhecendo que indivíduos com mieloma múltiplo de alto risco frequentemente requerem terapia imediata no diagnóstico inicial, mesmo antes da conclusão da avaliação de risco. Para os indivíduos que recebem um ciclo de terapia de indução não protocolar:

a. Deve haver um período de washout de ≥14 dias a partir da última dose da terapia pré-estudo E b. O sujeito deve ter uma recuperação adequada da toxicidade da terapia pré-estudo conforme definido pelo seguinte: i. Resultados laboratoriais hematológicos dentro dos parâmetros ii. Toxicidade não hematológica resolvida para grau 1 ou basal com as seguintes exceções:

1. Indivíduos que iniciaram um curso de antibioticoterapia para infecção e os sintomas melhoraram para a linha de base ou grau 1, mas permanecem na antibioticoterapia são elegíveis
2. Indivíduos com fadiga menor ou igual ao grau 2 são elegíveis
3. Indivíduos com hiperglicemia menor ou igual a grau 2 são elegíveis, mesmo que seja necessário tratamento farmacológico
4. Indivíduos com anormalidades eletrolíticas menores ou iguais a grau 2 são elegíveis, mesmo se o tratamento farmacológico for necessário
5. Indivíduos com náusea, constipação ou diarreia menor ou igual a grau 2 são elegíveis, mesmo que seja necessário tratamento farmacológico

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO para todas as disciplinas:

1. Infecção ativa que requer terapia sistêmica. OBSERVAÇÃO: a critério do investigador responsável pelo tratamento, os indivíduos que iniciaram a antibioticoterapia para os indivíduos que apresentavam sintomas, os sintomas devem ter melhorado para a linha de base ou grau 1 em gravidade, podem iniciar o tratamento antes da conclusão do curso de antibioticoterapia.
2. Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).

3. Os indivíduos não podem ter outras malignidades anteriores ou concomitantes, exceto para:

   1. Câncer de pele não melanoma tratado curativamente
   2. Outro câncer para o qual o sujeito está clinicamente estável por pelo menos 2 anos e/ou, na opinião dos Investigadores Principais do Centro, não afetará a avaliação dos efeitos dos tratamentos de ensaios clínicos na malignidade atualmente alvo
4. Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC)
5. Amiloidose AL concomitante ou síndrome POEMS
6. Leucemia de células plasmáticas
7. Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose do tratamento do estudo.
8. Condição/distúrbio médico, psiquiátrico ou outro (incluindo anormalidades laboratoriais) que, na opinião do médico assistente, tornaria este protocolo de tratamento excessivamente perigoso para o sujeito ou poderia interferir na obtenção do consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo

9. Doença cardíaca significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva maior ou igual à Classe 3 da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice B)
   2. Evidência de ECG de isquemia aguda
   3. angina instável
   4. Infarto do miocárdio, angioplastia coronária, colocação de stent ou enxerto de bypass nos três meses anteriores ao primeiro dia de tratamento
   5. Arritmias não controladas e/ou não tratadas clinicamente significativas ou bloqueio de condução, incluindo anormalidades de ECG clinicamente significativas, como bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau Mobitz Tipo II ou 3º grau. No entanto, CAPs, PVCs, fibrilação atrial de frequência controlada, arritmia sinusal, bradicardia sinusal assintomática ou taquicardia sinusal e bloqueio cardíaco de 1º grau não são considerados clinicamente significativos.
   6. Maior ou igual ao prolongamento do QTcF de Grau 2 (ou seja, >480 ms)
10. Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica maior ou igual a 160 mmHg ou pressão arterial diastólica maior ou igual a 90 mmHg
11. Grau maior ou igual a 2 neuropatia periférica
12. Doença psiquiátrica/situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo conforme determinado pelo investigador
13. Hipersensibilidade imediata ou retardada conhecida ou reação alérgica a qualquer componente da terapia de protocolo ou relacionada a ela (por exemplo, durante a exposição a carfilzomibe, lenalidomida ou dexametasona como parte de um ciclo de terapia pré-estudo).
14. História de eritema multiforme para lenalidomida ou outro IMID
15. Descontinuação de carfilzomibe, lenalidomida ou dexametasona anteriores devido à toxicidade do tratamento
16. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do dia 1 de tratamento
17. Radiação dentro de 14 dias antes do dia 1 do tratamento. Nota: XRT paliativo para menos de 5% do volume total da medula, conforme avaliado pelo investigador responsável pelo tratamento, é permitido dentro de 14 dias antes do dia 1 do tratamento
18. Doença epitelial da córnea atual, exceto alterações leves no epitélio da córnea

19. Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C (este teste é preferível) ou resultado positivo de teste de RNA para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo

    a. OBSERVAÇÃO: Indivíduos com anticorpo positivo para hepatite C devido a doença erradicada anteriormente podem ser inscritos se um teste de RNA de hepatite C negativo confirmatório for obtido

20. Um diagnóstico conhecido de HIV
21. É soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser rastreados usando a medição da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real da hepatite Níveis de DNA do vírus B (HBV). Os indivíduos que são positivos para PCR serão excluídos. Indivíduos com anticorpos de superfície contra hepatite B e vacinação anterior contra hepatite B serão elegíveis.
22. Tem doença hepática ou biliar instável atual definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas, icterícia persistente ou cirrose. Nota: Doença hepática crônica não cirrótica estável (incluindo síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) ou envolvimento hepatobiliar de malignidade é aceitável se atender aos critérios de entrada
23. O participante não deve ter presença de condição renal ativa (infecção, necessidade de diálise ou qualquer outra condição que possa afetar a segurança do participante). Participantes com proteinúria isolada decorrente de MM são elegíveis, desde que preencham os critérios de inclusão
24. O participante não deve ter tido plasmaférese dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
25. Qualquer evidência de mucosa ativa ou sangramento interno
26. O participante não deve estar simultaneamente inscrito em nenhum ensaio clínico terapêutico
27. Administração de vacinas vivas ou vivas atenuadas dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo