Studie av karfilzomib, lenalidomid, deksametason og belantamab mafodotin ved multippelt myelom

INKLUSJONSKRITERIER for alle fag:

1. Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for frigivelse av personlig helseinformasjon signert av subjektet eller hans/hennes lovlig autoriserte representant. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
2. Alder over eller lik 18 år på tidspunktet for samtykke. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av belantamab mafodotin som enkeltmiddel eller i kombinasjon med KRd hos personer under 18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
3. ECOG-ytelsesstatus på mindre enn eller lik 2
4. Vise tilstrekkelig organfunksjon

5. Tilstrekkelig hjertefunksjon som definert av en mer enn 40 % venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved ECHO, hjerte-MR eller MUGA

   1. Merknad for forsøkspersoner i fase II: hvis en syklus med induksjonsterapi før studien som inneholder en PI eller antracyklin ble administrert, må vurdering av LVEF gjentas.
6. For de med symptomatisk lungesykdom med grad 2 eller høyere symptomer (f. KOLS, astma) eller andre tegn/symptomer på lungesykdom, adekvat lungefunksjon som definert av en FEV1 større enn eller lik 50 % av predikert og DLCO/VA større enn eller lik 50 % av spådd
7. Kvinner i fertil alder (FCBP) må ha to negative serumgraviditetstester under screening: den første innen 10-14 dager før første dose av studiebehandlingen og den andre innen 24 timer før første dose av studiebehandlingen. MERK: Kvinner anses som fertile med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), er amenoreiske i mindre enn 2 år uten en historie med hysterektomi og ooforektomi må ha en follikkelstimulerende hormonverdi i det postmenopausale området ved screeningsevaluering; eller er postmenopausale (minst 12 måneder på rad uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak).
8. FCBP må være villig til å bruke 2 effektive prevensjonsmetoder (minst en som er svært effektiv) eller abstinens fra tidspunktet for informert samtykke, mens du bruker belantamab mafodotin og lenalidomid. Hvis et av legemidlene seponeres, bør 2 effektive prevensjonsformer fortsettes til minst 4 uker etter siste dose lenalidomid, og 1 form for effektiv prevensjon bør fortsette til 4 måneder etter siste dose belantamab mafodotin. FCBP bør bruke effektiv prevensjon eller avholdenhet fra samtykke til 30 dager etter siste behandling med karfilzomib, og menn med en partner i fertil alder må bruke effektiv prevensjon eller avholdenhet i minst 90 dager etter siste dose av karfilzomib.

9. Mannlige forsøkspersoner må godta følgende fra den første dosen av studiebehandlingen til 6 måneder etter den siste dosen av belantamab mafodotin, for å tillate clearance av endret sperm:

   1. Avstå fra å donere sæd

      PLUSS enten:

   2. Vær avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende. ELLER
   3. Må godta å bruke effektiv prevensjon/barriere som beskrevet nedenfor:

Godta å bruke et mannlig kondom, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi, og en kvinnelig partner med reproduksjonspotensial til å bruke en ekstra svært effektiv prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år 10. FCBP må samtykke i å ikke donere egg (egg, oocytter) for reproduksjonsformål i løpet av intervensjonsperioden og i minst 4 måneder etter siste dose av studieintervensjon belantamab mafodotin, minst 30 dager etter siste dose av karfilzomib, og kl. minst 4 uker etter siste dose lenalidomid.

11. Som bestemt av den påmeldte legen, evnen til forsøkspersonen til å forstå og følge studieprosedyrer for hele studiets lengde 12. Evne til å svelge orale medisiner 13. Villig til å avstå fra å bruke kontaktlinser mens du deltar i denne studien

INKLUSJONSKRITERIER - Fase I-behandling for residiverende eller residiverende/refraktær MM:

1. Pasienter med residiverende eller residiverende/refraktær MM som har hatt 1-3 linjer med tidligere behandling.

   en. Refraktær er definert som mindre enn 25 % reduksjon i M-protein eller progresjon av sykdom under behandling eller innen 60 dager etter avsluttet behandling. En terapilinje er definert som en eller flere sykluser av et planlagt behandlingsprogram.

   Dette kan bestå av en eller flere planlagte sykluser med enkeltmiddelterapi eller kombinasjonsterapi, samt en sekvens av behandlinger administrert på en planlagt måte. En ny behandlingslinje starter når et planlagt behandlingsforløp modifiseres til å inkludere andre behandlingsmidler (alene eller i kombinasjon) som følge av sykdomsprogresjon, tilbakefall eller toksisitet. En ny terapilinje starter også når en planlagt periode med observasjon utenfor terapi avbrytes av behov for tilleggsbehandling for sykdommen.

2. Forsøkspersoner må ha målbar sykdom, som definert av minst ett av følgende:

   en. Serum monoklonalt proteinnivå større enn eller lik 0,5 g/dL b. 24-timers urin M-protein større enn eller lik 200 mg c. Involvert fri lettkjedenivå større enn eller lik 10 mg/dL, sammen med et unormalt fri lettkjedeforhold.

3. Pasienten må ikke ha progrediert med full dose lenalidomid tidligere (25 mg på dag 1-21 i en 28-dagers syklus eller dets doseringsekvivalent basert på nyrefunksjonen på progresjonstidspunktet)

4. Før påmelding:

   en. Det bør være en utvaskingsperiode på ≥14 dager fra tidligere kjemoterapi OG b. Pasienten må ha tilstrekkelig restitusjon fra toksisitet fra tidligere kjemoterapi som definert av følgende: i. Hematologiske laboratorieresultater innenfor parametere angitt i Tabell 3.2.1 ii. Ikke-hematologisk toksisitet løst til grad 1 eller baseline med følgende unntak:

1. Personer som har startet en antibiotikakur for infeksjon og symptomer har forbedret seg til baseline eller grad 1, men fortsatt på antibiotikabehandling er kvalifisert
2. Personer med tretthet ≤grad 2 er kvalifisert
3. Personer med ≤grad 2 hyperglykemi er kvalifisert, selv om farmakologisk behandling var nødvendig
4. Personer med ≤grad 2 elektrolyttavvik er kvalifisert, selv om farmakologisk behandling var nødvendig
5. Personer med ≤grad 2 kvalme, forstoppelse eller diaré er kvalifisert, selv om farmakologisk behandling var nødvendig

INKLUSJONSKRITERIER - Fase II-behandling for nydiagnostisert MM med høy risiko:

1. Aktivt, nylig diagnostisert multippelt myelom med CRAB-funksjoner eller en myelomdefinerende hendelse i henhold til IMWG 2014-kriteriene. Merk: Det er akseptabelt å inkludere forsøkspersoner som har hatt én syklus med emergent behandling for myelomatose.

2. Høyrisikosykdom, som definert av minst ett av følgende: i. Del(1p) ii. Gevinst på 1q21 [større enn eller lik 3 kopier] iii. Monosomi 13 eller del(13q) etter konvensjonell karyotype iv. Høyrisiko IgH-translokasjon [t(4;14), t(14;16) eller t(14;20)] v. del(17p) 3. Målbar sykdom med 1 eller flere av følgende:

1. Serum monoklonalt proteinnivå større enn eller lik 0,5 g/dL
2. 24-timers urin M-protein større enn eller lik 200 mg
3. Involvert fri lettkjedenivå større enn eller lik 10 mg/dL (100 mg/L), sammen med et unormalt fri lettkjedeforhold.
4. Merk: for personer som har mottatt en tidligere syklus med ikke-protokollbehandling, vil målbar sykdom være basert på serum- og urinmonoklonalt protein og serumfri lettkjedenivå før syklusen med ikke-protokollbehandling 4. Ikke mer enn én tidligere syklus av ikke-protokollbehandling vil bli tillatt, i erkjennelse av at høyrisiko-misbrukskreftindivider ofte krever umiddelbar behandling ved første diagnose selv før risikovurderingen er fullført. For de forsøkspersonene som får en syklus med ikke-protokollbasert induksjonsterapi:

en. Det bør være en utvaskingsperiode på ≥ 14 dager fra siste dose før studiebehandling OG b. Forsøkspersonen må ha tilstrekkelig restitusjon fra toksisitet fra førstudieterapi som definert av følgende: i. Hematologiske laboratorieresultater innenfor parametere ii. Ikke-hematologisk toksisitet løst til grad 1 eller baseline med følgende unntak:

1. Personer som har startet en antibiotikakur for infeksjon og symptomer har forbedret seg til baseline eller grad 1, men fortsatt på antibiotikabehandling er kvalifisert
2. Emner med mindre enn eller lik grad 2 fatigue er kvalifisert
3. Personer med mindre enn eller lik grad 2 hyperglykemi er kvalifisert, selv om farmakologisk behandling var nødvendig
4. Personer med mindre enn eller lik grad 2 elektrolyttavvik er kvalifisert, selv om farmakologisk behandling var nødvendig
5. Personer med mindre enn eller lik grad 2 kvalme, forstoppelse eller diaré er kvalifisert, selv om farmakologisk behandling var nødvendig

UTSLUTTELSESKRITERIER for alle fag:

1. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi. MERK: etter den behandlende etterforskerens skjønn, må forsøkspersoner som har startet antibiotikabehandling for forsøkspersoner som hadde symptomer, symptomene ha forbedret seg til baseline eller grad 1 i alvorlighetsgrad, kan starte behandlingen før fullføring av antibiotikabehandlingen.
2. Gravid eller ammende (MERK: morsmelk kan ikke lagres for fremtidig bruk mens moren behandles under studien.)

3. Forsøkspersoner kan ikke ha andre tidligere eller samtidige maligniteter med unntak av:

   1. Kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft
   2. Annen kreftsykdom som forsøkspersonen har vært medisinsk stabil for i minst 2 år og/eller, etter oppfatningen av hovedetterforskerne på stedet, vil ikke påvirke evalueringen av effekten av kliniske utprøvingsbehandlinger på den nåværende målrettede maligniteten.
4. Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering
5. Samtidig AL-amyloidose eller POEMS-syndrom
6. Plasmacelleleukemi
7. Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 14 dager eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før første dose av studiebehandlingen.
8. Medisinsk, psykiatrisk eller annen tilstand/lidelse (inkludert laboratorieavvik) som etter den behandlende legens mening ville gjøre denne protokollbehandlingen urimelig farlig for forsøkspersonen, eller kunne forstyrre innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene

9. Betydelig hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

   1. Større enn eller lik klasse 3 New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvikt (se vedlegg B)
   2. EKG-bevis på akutt iskemi
   3. Ustabil angina
   4. Hjerteinfarkt, koronar angioplastikk, stenting eller bypass-transplantasjon innen tre måneder før dag 1 av behandlingen
   5. Klinisk signifikante ukontrollerte og/eller ubehandlede arytmier eller ledningsblokkering, inkludert klinisk signifikante EKG-avvik som 2. grads Mobitz Type ll eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokk. PAC-er, PVC-er, hastighetskontrollert atrieflimmer, sinusarytmi, asymptomatisk sinusbradykardi eller sinustakykardi og 1. grads hjerteblokk anses imidlertid ikke som klinisk signifikante.
   6. Større enn eller lik grad 2 QTcF-forlengelse (dvs. >480 ms)
10. Ukontrollert hypertensjon, definert som et systolisk blodtrykk på større enn eller lik 160 mmHg eller et diastolisk blodtrykk på større enn eller lik 90 mmHg
11. Grad større enn eller lik 2 perifer nevropati
12. Psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav som bestemt av etterforskeren
13. Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhet eller allergisk reaksjon på noen komponenter av, eller relatert til, protokollbehandling (f.eks. under eksponering for karfilzomib, lenalidomid eller deksametason som en del av en pre-studie syklus av terapi).
14. Anamnese med erythema multiforme til lenalidomid eller annen IMID
15. Seponering av tidligere karfilzomib, lenalidomid eller deksametason på grunn av behandlingstoksisitet
16. Større operasjon innen 4 uker før dag 1 av behandlingen
17. Stråling innen 14 dager før dag 1 av behandlingen. Merk: palliativ XRT til mindre enn 5 % av det totale margvolumet som vurderes av den behandlende etterforskeren er tillatt innen 14 dager før dag 1 av behandlingen
18. Nåværende hornhinneepitelsykdom bortsett fra milde endringer i hornhinneepitel

19. Positivt testresultat for hepatitt C antistoff (denne testen foretrekkes) eller positivt hepatitt C RNA-testresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen

    en. MERK: Personer med positivt hepatitt C-antistoff på grunn av tidligere utryddet sykdom kan registreres hvis en bekreftende negativ hepatitt C RNA-test oppnås

20. En kjent diagnose av HIV
21. Er seropositiv for hepatitt B (definert ved en positiv test for hepatitt B overflateantigen [HBsAg]). Personer med løst infeksjon (dvs. forsøkspersoner som er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mot hepatitt B-kjerneantigen [anti-HBc] og/eller antistoffer mot hepatitt B-overflateantigen [anti-HBs]), må screenes ved bruk av sanntids-polymerasekjedereaksjon (PCR)-måling av hepatitt B-virus (HBV) DNA-nivåer. Personer som er PCR-positive vil bli ekskludert. Personer med hepatitt B-overflateantistoffer og tidligere hepatitt B-vaksinasjon vil være kvalifisert.
22. Har nåværende ustabil lever- eller gallesykdom definert av tilstedeværelsen av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esophageal eller gastrisk varicer, vedvarende gulsott eller skrumplever. Merk: Stabil ikke-cirrhotisk kronisk leversykdom (inkludert Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein) eller hepatobiliær involvering av malignitet er akseptabelt hvis ellers oppfyller inngangskriteriene
23. Deltakeren må ikke ha aktiv nyretilstand (infeksjon, behov for dialyse eller annen tilstand som kan påvirke deltakerens sikkerhet). Deltakere med isolert proteinuri som følge av MM er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller inklusjonskriterier
24. Deltakeren må ikke ha hatt plasmaferese innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen
25. Eventuelle tegn på aktiv slimhinneblødning eller indre blødning
26. Deltakeren må ikke samtidig være registrert i noen terapeutisk klinisk utprøving
27. Administrering av levende eller levende svekkede vaksiner innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen