En randomiserad kontrollerad studie för att jämföra de kliniska resultaten med sex månaders terapi med oral itrakonazol kontra oral voriconazol för behandling av behandlingsnaiva patienter med kronisk lungaspergillos

Aspergillus är en saprofytisk svamp som normalt finns i vår omgivning och orsakar ett stort antal lungsjukdomar som sprids via inhalationsvägar. Spektrum av sjukdomar orsakade av aspergillus spp. är bred med manifestationerna av sjukdomen som främst styrs av statusen för den underliggande värdimmuniteten, som sedan bestämmer arten av värd-aspergillus-interaktionen. Patienter med intakt immunitet har en mer stabil och trög form av sjukdom som aspergilloma, medan med ett försämrat immunförsvar ökar risken för invasiv sjukdom. Kronisk pulmonell aspergillos (CPA) och allergisk bronkopulmonell aspergillos (ABPA) är två av de vanligaste lungmanifestationerna som ses hos icke-immunkomprometterade patienter, medan invasiv lungaspergillos är vanligare hos patienter med nedsatt immunförsvar.(1-3) Uppskattningar tyder på att CPA påverkar cirka 3 miljoner människor över hela världen, vilket fortfarande kan vara ett underskattat antal eftersom sjukdomen finns tillsammans med andra pulmonella komorbiditeter som gör exakt diagnos till en fallgrop. I Indien uppskattades den årliga förekomsten av CPA 2011 och varierade mellan 27 000-0,17 miljoner fall, med olika uppskattningar. Baserat på dödligheten för CPA som uppskattades till 15 % årligen, sattes 5-årsprevalensen av CPA till 290 147 fall med 5-årsprevalensen på 24 per 100 000 samma år.(4, 5) Sjukdomen ger betydande sjuklighet och dödlighet, vilket gör den till en betydande börda för samhället såväl som sjukvården. Bortsett från luftvägssymtomen orsakar CPA också betydande konstitutionella symtom, vilket ökar patientens elände. Diagnosen CPA baseras på närvaron av kroniska symtom, konsekvent radiologi och demonstration av Aspergillus med direkta (odling) eller indirekta (serologiska) metoder.(1-3) Även om CPA är mer av ett sjukdomsspektrum men totalt sett kännetecknas det av långsamt progressiv lungkavitation som kan eller kanske inte visar närvaro av mycetom/svampkula hos patienter med redan existerande strukturella lungsjukdomar, även om andra mönster också har identifierats.

Behandlingsalternativen består huvudsakligen av medicinsk behandling med minst 6 månader lång behandling med svampdödande läkemedel - framför allt azolgrupperna. Itrakonazol är den föredragna azolen för behandling av CPA.(6-8) Men responsen med itrakonazol ses hos cirka 60-75 % av försökspersonerna.(9) Dessutom har cirka 30%-50% av försökspersonerna sjukdomsåterfall som kräver långvarig behandling. Det lägre svaret kan bero på varierande farmakokinetik och läkemedelsabsorption av oral itrakonazol. Itrakonazol har också många läkemedelsinteraktioner. Voriconazol är en tredje generationens azol och är för närvarande den bästa terapin för invasiv aspergillos på grund av dess lägre värden för minimal hämmande koncentration (MIC) jämfört med itrakonazol. Dessutom är vorikonazols farmakokinetik inte varierande och oral form har en god biotillgänglighet (upp till 95%). I en tidigare studie resulterade användningen av vorikonazol i radiologisk kontroll hos 97 % av försökspersonerna och en signifikant förbättring av patienternas symtom, men global framgång efter sex månader sågs endast hos 32 % av försökspersonerna.(10) Men trots att den var multicenter inkluderade studien bara 48 försökspersoner. Dessutom fanns det ingen kontrollgrupp och författarna använde inte terapeutisk dosövervakning. Dessutom inkluderade studien även försökspersoner med subakut invasiv aspergillos (SAIA). Det saknas således information om vorikonazols roll hos patienter med CPA. Vi antar att användningen av vorikonazol kommer att vara associerad med bättre behandlingsresultat jämfört med oral itrakonazol hos behandlingsnaiva patienter med CPA. I denna randomiserade kontrollerade studie jämför vi de kliniska resultaten av sex månaders behandling med oral itrakonazol med oral voriconazol hos behandlingsnaiva patienter med kronisk pulmonell aspergillos.

REFERENSER

1. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, Denning DW, Groll AH, Lagrou K, et al. Diagnos och hantering av Aspergillus-sjukdomar: sammanfattning av 2017 års ESCMID-ECMM-ERS-riktlinje. Klinisk mikrobiologi och infektion: den officiella publikationen av European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2018.
2. Patterson TF, Thompson GR, 3rd, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R, et al. Praktiska riktlinjer för diagnos och hantering av aspergillos: 2016 uppdatering av Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1-e60.
3. Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, Ader F, Chakrabarti A, Blot S, et al. Kronisk pulmonell aspergillos: motivering och kliniska riktlinjer för diagnos och hantering. European respiratory journal. 2016;47(1):45-68.
4. Agarwal R, Denning DW, Chakrabarti A. Uppskattning av bördan av kronisk och allergisk pulmonell aspergillos i Indien. PloS ett. 2014;9(12):e114745.
5. Agarwal R. Burden och särprägel hos allergisk bronkopulmonell aspergillos i Indien. Mycopathologia. 2014;178(5-6):447-56.
6. Agarwal R, Aggarwal AN, Sehgal IS, Dhooria S, Behera D, Chakrabarti A. Prestanda av serumgalaktomannan hos patienter med allergisk bronkopulmonell aspergillos. Mykoser. 2015;58(7):408-12.
7. Agarwal R, Dua D, Choudhary H, Aggarwal AN, Sehgal IS, Dhooria S, et al. Roll av Aspergillus fumigatus-specifik IgG vid diagnos och övervakning av behandlingssvar vid allergisk bronkopulmonell aspergillos. Mykoser. 2017;60(1):33-9.
8. Ashbee HR, Barnes RA, Johnson EM, Richardson MD, Gorton R, Hope WW. Terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) av svampdödande medel: riktlinjer från British Society for Medical Mycology. J Antimicrob Chemother. 2014;69(5):1162-76.
9. Agarwal R, Vishwanath G, Aggarwal AN, Garg M, Gupta D, Chakrabarti A. Itrakonazol vid kronisk kavitär pulmonell aspergillos: en randomiserad kontrollerad studie och systematisk genomgång av litteratur. Mykoser. 2013;56(5):559-70.
10. Cadranel J, Philippe B, Hennequin C, Bergeron A, Bergot E, Bourdin A, et al. Vorikonazol för kronisk pulmonell aspergillos: en prospektiv multicenterstudie. European journal of clinical microbiology & infektionssjukdomar: officiell publikation av European Society of Clinical Microbiology. 2012;31(11):3231-9.