Um ensaio controlado randomizado para comparar os resultados clínicos com seis meses de terapia com itraconazol oral versus voriconazol oral para o manejo de indivíduos sem tratamento prévio com aspergilose pulmonar crônica

Aspergillus é um fungo saprofítico que está presente normalmente em nosso meio e causa um grande número de doenças pulmonares por via inalatória. O espectro da doença causada por Aspergillus spp. é ampla, com as manifestações da doença sendo governadas principalmente pelo estado da imunidade subjacente do hospedeiro, que então determina a natureza da interação hospedeiro-aspergillus. Pacientes com imunidade intacta têm uma forma mais estável e indolente da doença, como o aspergiloma, enquanto que com piora do estado imunológico, o risco de doença invasiva aumenta. A aspergilose pulmonar crônica (CPA) e a aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) são duas das manifestações pulmonares mais comuns observadas em pacientes não imunocomprometidos, enquanto a aspergilose pulmonar invasiva é mais comum em pacientes imunocomprometidos.(1-3) As estimativas sugerem que a CPA afeta cerca de 3 milhões de pessoas em todo o mundo, o que ainda pode ser um número subestimado, pois a doença coexiste com outras comorbidades pulmonares que tornam o diagnóstico preciso uma armadilha. Na Índia, a incidência anual de CPA foi estimada em 2011 e variou entre 27.000-0,17 milhões de casos, com diferentes estimativas. Com base na taxa de mortalidade por CPA, que foi estimada em 15% ao ano, a prevalência de CPA em 5 anos foi estimada em 290.147 casos, com taxa de prevalência em 5 anos de 24 por 100.000 no mesmo ano.(4, 5) A doença confere morbidade e mortalidade significativas, tornando-se um fardo significativo para a sociedade e para os cuidados de saúde. Além dos sintomas respiratórios, a CPA também causa sintomas constitucionais significativos, o que aumenta a miséria do paciente. O diagnóstico de PCR é baseado na presença de sintomas crônicos, radiologia consistente e demonstração de Aspergillus por métodos diretos (cultura) ou indiretos (sorológicos).(1-3) Embora a CPA seja mais um espectro da doença, no geral é caracterizada por cavitação pulmonar lentamente progressiva que pode ou não mostrar a presença de micetoma/bola fúngica em pacientes com doenças pulmonares estruturais pré-existentes, embora outros padrões também tenham sido identificados.

As opções de tratamento consistem principalmente em tratamento médico com pelo menos 6 meses de tratamento com drogas antifúngicas - mais significativamente os grupos azólicos. O itraconazol é o azólico preferido para o tratamento da PCR.(6-8) No entanto, a resposta com itraconazol é observada em cerca de 60-75% dos indivíduos.(9) Além disso, cerca de 30%-50% dos indivíduos têm recidiva da doença que requer terapia prolongada. A resposta mais baixa pode ser devida à farmacocinética variável e à absorção do fármaco do itraconazol oral. Além disso, o itraconazol tem muitas interações medicamentosas. O voriconazol é um azólico de terceira geração e atualmente é a terapia de escolha para a aspergilose invasiva devido aos seus valores de concentração inibitória mínima (CIM) mais baixos em comparação com o itraconazol. Além disso, a farmacocinética do voriconazol não é variável e a forma oral apresenta boa biodisponibilidade (até 95%). Em um estudo anterior, o uso de voriconazol resultou em controle radiológico em 97% dos indivíduos e melhora significativa dos sintomas dos pacientes, mas o sucesso global em seis meses foi observado apenas em 32% dos indivíduos.(10) No entanto, apesar de ser multicêntrico, o estudo incluiu apenas 48 indivíduos. Além disso, não houve grupo controle e os autores não utilizaram monitoramento de dose terapêutica. Além disso, o estudo também incluiu indivíduos com aspergilose invasiva subaguda (SAIA). Assim, faltam informações sobre o papel do voriconazol em indivíduos com PCR. Nossa hipótese é que o uso de voriconazol estará associado a melhores resultados de tratamento em comparação com itraconazol oral em indivíduos virgens de tratamento com CPA. Neste ensaio clínico randomizado, comparamos os resultados clínicos de seis meses de terapia com itraconazol oral com voriconazol oral em indivíduos virgens de tratamento com aspergilose pulmonar crônica.

REFERÊNCIAS

1. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, Denning DW, Groll AH, Lagrou K, et al. Diagnóstico e manejo de doenças por Aspergillus: resumo executivo da diretriz ESCMID-ECMM-ERS 2017. Microbiologia clínica e infecção: a publicação oficial da Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas. 2018.
2. Patterson TF, Thompson GR, 3º, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R, et al. Diretrizes Práticas para o Diagnóstico e Tratamento da Aspergilose: Atualização de 2016 pela Sociedade de Doenças Infecciosas da América. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1-e60.
3. Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, Ader F, Chakrabarti A, Blot S, et al. Aspergilose pulmonar crônica: justificativa e diretrizes clínicas para diagnóstico e tratamento. O jornal respiratório europeu. 2016;47(1):45-68.
4. Agarwal R, Denning DW, Chakrabarti A. Estimativa do ônus da aspergilose pulmonar crônica e alérgica na Índia. PloS um. 2014;9(12):e114745.
5. Agarwal R. Burden e caráter distintivo da aspergilose broncopulmonar alérgica na Índia. Micopatologia. 2014;178(5-6):447-56.
6. Agarwal R, Aggarwal AN, Sehgal IS, Dhooria S, Behera D, Chakrabarti A. Desempenho do galactomanano sérico em pacientes com aspergilose broncopulmonar alérgica. Micoses. 2015;58(7):408-12.
7. Agarwal R, Dua D, Choudhary H, Aggarwal AN, Sehgal IS, Dhooria S, et al. Papel da IgG específica de Aspergillus fumigatus no diagnóstico e monitoramento da resposta ao tratamento na aspergilose broncopulmonar alérgica. Micoses. 2017;60(1):33-9.
8. Ashbee HR, Barnes RA, Johnson EM, Richardson MD, Gorton R, Hope WW. Monitoramento de drogas terapêuticas (TDM) de agentes antifúngicos: diretrizes da Sociedade Britânica de Micologia Médica. J Antimicrob Chemother. 2014;69(5):1162-76.
9. Agarwal R, Vishwanath G, Aggarwal AN, Garg M, Gupta D, Chakrabarti A. Itraconazol na aspergilose pulmonar cavitária crônica: um estudo controlado randomizado e revisão sistemática da literatura. Micoses. 2013;56(5):559-70.
10. Cadranel J, Philippe B, Hennequin C, Bergeron A, Bergot E, Bourdin A, et al. Voriconazol para aspergilose pulmonar crônica: um estudo multicêntrico prospectivo. Jornal europeu de microbiologia clínica e doenças infecciosas: publicação oficial da Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica. 2012;31(11):3231-9.