Рандомизированное контролируемое исследование для сравнения клинических результатов шестимесячной терапии пероральным итраконазолом по сравнению с пероральным вориконазолом для лечения пациентов с хроническим легочным аспергиллезом, ранее не получавших лечения

Aspergillus является сапрофитным грибком, который обычно присутствует в нашем окружении и вызывает большое количество легочных заболеваний, распространяющихся ингаляционным путем. Спектр заболеваний, вызываемых aspergillus spp. широка, при этом проявления заболевания определяются в первую очередь состоянием основного иммунитета хозяина, который затем определяет характер взаимодействия хозяин-аспергиллез. У пациентов с сохранным иммунитетом более стабильная и вялотекущая форма заболевания, такая как аспергиллома, тогда как при ухудшении иммунного статуса возрастает риск инвазивного заболевания. Хронический аспергиллез легких (ХЛА) и аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) являются двумя наиболее распространенными легочными проявлениями, наблюдаемыми у пациентов без ослабленного иммунитета, тогда как инвазивный аспергиллез легких чаще встречается у пациентов с ослабленным иммунитетом (1-3). По оценкам, CPA поражает около 3 миллионов человек во всем мире, что все еще может быть заниженным числом, поскольку заболевание сочетается с другими легочными сопутствующими заболеваниями, которые затрудняют точную диагностику. В Индии ежегодная заболеваемость CPA оценивалась в 2011 г. и варьировалась от 27 000 до 0,17 миллиона случаев по разным оценкам. Основываясь на уровне смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, который оценивался в 15% в год, 5-летняя распространенность сердечно-сосудистых заболеваний была оценена в 290 147 случаев, при этом 5-летняя распространенность составила 24 на 100 000 в том же году (4, 5) Заболевание вызывает значительную заболеваемость и смертность, что делает его тяжелым бременем как для общества, так и для здравоохранения. Помимо респираторных симптомов, CPA также вызывает значительные конституциональные симптомы, которые усугубляют страдания пациента. Диагноз ХПА основывается на наличии хронических симптомов, последовательной рентгенологии и обнаружении Aspergillus прямыми (культуральными) или непрямыми (серологическими) методами (1-3). Несмотря на то, что CPA представляет собой скорее спектр заболеваний, в целом он характеризуется медленно прогрессирующей легочной кавитацией, которая может указывать или не показывать наличие мицетомы/грибкового шара у пациентов с ранее существовавшими структурными заболеваниями легких, даже несмотря на то, что также были выявлены другие закономерности.

Варианты лечения в основном состоят из медикаментозного лечения с не менее 6-месячным лечением противогрибковыми препаратами, в первую очередь группами азолов. Итраконазол является предпочтительным азолом для лечения ХПА (6-8). Однако ответ на итраконазол наблюдается примерно у 60-75% пациентов (9). Более того, примерно у 30-50% больных наблюдается рецидив заболевания, требующий длительной терапии. Более низкий ответ может быть связан с различной фармакокинетикой и абсорбцией перорального итраконазола. Кроме того, у итраконазола много лекарственных взаимодействий. Вориконазол является азолом третьего поколения и в настоящее время является терапией выбора при инвазивном аспергиллезе из-за его более низких значений минимальной ингибирующей концентрации (МПК) по сравнению с итраконазолом. Кроме того, фармакокинетика вориконазола не изменяется, а пероральная форма имеет хорошую биодоступность (до 95%). В предыдущем исследовании использование вориконазола привело к рентгенологическому контролю у 97% пациентов и значительному улучшению симптомов пациентов, но общий успех через шесть месяцев наблюдался только у 32% пациентов. (10) Однако, несмотря на то, что исследование было многоцентровым, в него было включено всего 48 человек. Кроме того, не было контрольной группы и авторы не использовали мониторинг терапевтической дозы. Кроме того, в исследование также были включены пациенты с подострым инвазивным аспергиллезом (SAIA). Таким образом, отсутствует информация о роли вориконазола у пациентов с ХПА. Мы предполагаем, что использование вориконазола будет связано с лучшими результатами лечения по сравнению с пероральным итраконазолом у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ранее не получавших лечения. В этом рандомизированном контролируемом исследовании мы сравниваем клинические результаты шестимесячной терапии пероральным итраконазолом с пероральным вориконазолом у пациентов с хроническим легочным аспергиллезом, ранее не получавших лечения.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Ульманн А.Дж., Агуадо Дж.М., Арикан-Акдагли С., Деннинг Д.В., Гролл А.Х., Лагроу К. и др. Диагностика и лечение аспергиллезных заболеваний: резюме руководства ESCMID-ECMM-ERS 2017 года. Клиническая микробиология и инфекции: официальное издание Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний. 2018.
2. Паттерсон Т.Ф., Томпсон Г.Р., 3-й, Деннинг Д.В., Фишман Дж.А., Хэдли С., Хербрехт Р. и др. Практические рекомендации по диагностике и лечению аспергиллеза: обновление 2016 г., подготовленное Американским обществом инфекционистов. Клин Инфекция Дис. 2016;63(4):e1-e60.
3. Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, Ader F, Chakrabarti A, Blot S, et al. Хронический аспергиллез легких: обоснование и клинические рекомендации по диагностике и лечению. Европейский респираторный журнал. 2016;47(1):45-68.
4. Агарвал Р., Деннинг Д.В., Чакрабарти А. Оценка бремени хронического и аллергического легочного аспергиллеза в Индии. ПлоС один. 2014;9(12):e114745.
5. Агарвал Р. Бремя и отличительный характер аллергического бронхолегочного аспергиллеза в Индии. Микопатология. 2014;178(5-6):447-56.
6. Агарвал Р., Аггарвал А.Н., Сегал И.С., Дхуриа С., Бехера Д., Чакрабарти А. Показатели галактоманнана в сыворотке у пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. Микозы. 2015;58(7):408-12.
7. Агарвал Р., Дуа Д., Чоудхари Х., Аггарвал А.Н., Сегал И.С., Дхуриа С. и др. Роль специфических IgG к Aspergillus fumigatus в диагностике и мониторинге ответа на лечение при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе. Микозы. 2017;60(1):33-9.
8. Эшби Х.Р., Барнс Р.А., Джонсон Э.М., Ричардсон М.Д., Гортон Р., Хоуп В.В. Терапевтический лекарственный мониторинг (TDM) противогрибковых средств: рекомендации Британского общества медицинской микологии. J Антимикробная химиотерапия. 2014;69(5):1162-76.
9. Агарвал Р., Вишванат Г., Аггарвал А.Н., Гарг М., Гупта Д., Чакрабарти А. Итраконазол при хроническом полостном легочном аспергиллезе: рандомизированное контролируемое исследование и систематический обзор литературы. Микозы. 2013;56(5):559-70.
10. Кадранель Дж., Филипп Б., Хеннекин С., Бержерон А., Бергот Э., Бурден А. и др. Вориконазол при хроническом легочном аспергиллезе: проспективное многоцентровое исследование. Европейский журнал клинической микробиологии и инфекционных заболеваний: официальное издание Европейского общества клинической микробиологии. 2012;31(11):3231-9.