Randomizovaná kontrolovaná studie k porovnání klinických výsledků s šestiměsíční terapií perorálním itrakonazolem versus perorálním vorikonazolem pro řízení léčby dosud neléčených subjektů s chronickou plicní aspergilózou

Aspergillus je saprofytická houba, která se běžně vyskytuje v našem okolí a způsobuje velké množství plicních onemocnění šířících se inhalační cestou. Spektrum onemocnění způsobeného Aspergillus spp. je široká, přičemž projevy onemocnění se řídí především stavem základní hostitelské imunity, která pak určuje povahu interakce hostitel-aspergillus. Pacienti s neporušenou imunitou mají stabilnější a indolentní formu onemocnění, jako je aspergilom, zatímco se zhoršujícím se imunitním stavem se zvyšuje riziko invazivního onemocnění. Chronická plicní aspergilóza (CPA) a alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA) jsou dva z nejčastějších plicních projevů pozorovaných u imunokompromitovaných pacientů, zatímco invazivní plicní aspergilóza je častější u imunokompromitovaných pacientů.(1-3) Odhady naznačují, že CPA postihuje přibližně 3 miliony lidí na celém světě, což může být stále pod odhadovaný počet, protože toto onemocnění existuje společně s dalšími plicními komorbiditami, které činí přesnou diagnózu úskalím. V Indii byl roční výskyt CPA odhadován v roce 2011 a pohyboval se mezi 27 000 až 0,17 miliony případů, s různými odhady. Na základě míry úmrtnosti na CPA, která se odhadovala na 15 % ročně, byla 5letá prevalence CPA stanovena na 290 147 případů, přičemž 5letá prevalence byla ve stejném roce 24 na 100 000.(4, 5) Onemocnění přináší významnou nemocnost a úmrtnost, což z něj činí významnou zátěž pro společnost i zdravotnictví. Kromě respiračních symptomů způsobuje CPA také významné konstituční symptomy, které pacienta trápí. Diagnóza CPA je založena na přítomnosti chronických symptomů, důsledné radiologii a průkazu Aspergillus přímými (kultivace) nebo nepřímými (sérologickými) metodami.(1-3). I když je CPA spíše spektrem onemocnění, celkově je charakterizována pomalu progredující plicní kavitací, která může nebo nemusí vykazovat přítomnost mycetomu/plísňového koule u pacientů s již existujícími strukturálními plicními chorobami, i když byly identifikovány i jiné vzorce.

Možnosti léčby se skládají převážně z lékařského managementu s minimálně 6měsíční léčbou antimykotiky – nejvýrazněji azolovými skupinami. Itrakonazol je preferovaným azolem pro léčbu CPA.(6-8) Nicméně odpověď na itrakonazol je pozorována u přibližně 60-75 % subjektů.(9). Navíc asi 30 % až 50 % subjektů má relaps onemocnění, který vyžaduje prodlouženou terapii. Nižší odpověď by mohla být způsobena proměnlivou farmakokinetikou a absorpcí léku perorálně podávaného itrakonazolu. Itrakonazol má také mnoho lékových interakcí. Vorikonazol je azol třetí generace a v současnosti je terapií volby u invazivní aspergilózy vzhledem k nižším hodnotám minimální inhibiční koncentrace (MIC) ve srovnání s itrakonazolem. Kromě toho farmakokinetika vorikonazolu není variabilní a perorální forma má dobrou biologickou dostupnost (až 95 %). V předchozí studii vedlo použití vorikonazolu k radiologické kontrole u 97 % subjektů a k významnému zlepšení symptomů pacientů, ale globální úspěch po šesti měsících byl pozorován pouze u 32 % subjektů.(10) Přestože byla studie multicentrická, zahrnovala pouze 48 subjektů. Navíc neexistovala žádná kontrolní skupina a autoři nepoužívali monitorování terapeutické dávky. Kromě toho studie zahrnovala také subjekty se subakutní invazivní aspergilózou (SAIA). Existuje tedy nedostatek informací o úloze vorikonazolu u subjektů s CPA. Předpokládáme, že použití vorikonazolu bude spojeno s lepšími léčebnými výsledky ve srovnání s perorálním itrakonazolem u dosud neléčených subjektů s CPA. V této randomizované kontrolované studii porovnáváme klinické výsledky šestiměsíční terapie perorálním itrakonazolem s perorálním vorikonazolem u dosud neléčených subjektů s chronickou plicní aspergilózou.

REFERENCE

1. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, Denning DW, Groll AH, Lagrou K a kol. Diagnostika a léčba onemocnění Aspergillus: shrnutí směrnice ESCMID-ECMM-ERS z roku 2017. Klinická mikrobiologie a infekce: oficiální publikace Evropské společnosti klinické mikrobiologie a infekčních chorob. 2018.
2. Patterson TF, Thompson GR, 3rd, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R, et al. Praktické pokyny pro diagnostiku a léčbu aspergilózy: Aktualizace z roku 2016 od Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;63(4):el-e60.
3. Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, Ader F, Chakrabarti A, Blot S a kol. Chronická plicní aspergilóza: zdůvodnění a klinická doporučení pro diagnostiku a léčbu. Evropský respirační časopis. 2016;47(1):45-68.
4. Agarwal R, Denning DW, Chakrabarti A. Odhad zátěže chronické a alergické plicní aspergilózy v Indii. PloS jedna. 2014;9(12):e114745.
5. Agarwal R. Zátěž a výrazný charakter alergické bronchopulmonální aspergilózy v Indii. Mykopatologie. 2014;178(5-6):447-56.
6. Agarwal R, Aggarwal AN, Sehgal IS, Dhooria S, Behera D, Chakrabarti A. Výkon sérového galaktomannanu u pacientů s alergickou bronchopulmonální aspergilózou. Mykózy. 2015;58(7):408-12.
7. Agarwal R, Dua D, Choudhary H, Aggarwal AN, Sehgal IS, Dhooria S, et al. Role IgG specifického pro Aspergillus fumigatus v diagnostice a monitorování léčebné odpovědi u alergické bronchopulmonální aspergilózy. Mykózy. 2017;60(1):33-9.
8. Ashbee HR, Barnes RA, Johnson EM, Richardson MD, Gorton R, Hope WW. Terapeutické monitorování léčiv (TDM) antimykotik: pokyny Britské společnosti pro lékařskou mykologii. J Antimicrob Chemother. 2014;69(5):1162-76.
9. Agarwal R, Vishwanath G, Aggarwal AN, Garg M, Gupta D, Chakrabarti A. Itrakonazol u chronické kavitární plicní aspergilózy: randomizovaná kontrolovaná studie a systematický přehled literatury. Mykózy. 2013;56(5):559-70.
10. Cadranel J, Philippe B, Hennequin C, Bergeron A, Bergot E, Bourdin A a kol. Vorikonazol pro chronickou plicní aspergilózu: prospektivní multicentrická studie. Evropský časopis klinické mikrobiologie a infekčních nemocí: oficiální publikace Evropské společnosti klinické mikrobiologie. 2012;31(11):3231-9.