KHENERGYC-studien

Inklusionskriterier:

1. Ålder mellan 0 månader och 17 år
2. Genetiskt bekräftad mitokondriell sjukdom, där gendefekten är känd för att minska ett eller flera oxidativa fosforyleringssystemenzymer och som lider av motoriska symtom, baserat på utredarens bedömning
3. Onormal grovmotorisk funktion och/eller närvaro av minst ett kliniskt signifikant motoriskt symptom (hypotoni, minskad muskelstyrka, ataxi, dystoni, chorea och/eller spasticitet) baserat på utredarens bedömning
4. Före inskrivning i den adaptiva PK-fasen och före randomisering till den dubbelblinda placebokontrollerade fasen: Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88) Total Score ≤96%
5. Före inskrivning i den adaptiva PK-fasen och före randomisering till den dubbelblinda placebokontrollerade fasen: International Pediatric Mitochondrial Disease Scale IPMDS Score ≥10
6. Stabila sjukdomssymtom sedan föregående rutinkontrollbesök (överensstämmer med poängen "stabil" på punkten "sjukdomsförlopp sedan tidigare IPMDS" av IPMDS) enligt utredarens uppfattning.
7. Skriftligt informerat (patient/förälder/vårdgivare) samtycke, kan och vill följa studiekraven i studieprotokollet.
8. Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att använda högeffektiva preventivmetoder under hela studien, dvs kombinerade (östrogen- och gestageninnehållande) orala, intravaginala eller transdermala hormonella preventivmedel förknippade med hämning av ägglossning; oral, injicerbar eller implanterbar hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning; användning av en intrauterin enhet; ett intrauterint hormonfrisättande system, bilateral tubal ocklusion och vasektomi av partnern. Eventuella hormonella preventivmetoder måste kompletteras med en barriärmetod (helst manlig kondom). Vasektomerad partner anses vara en mycket effektiv preventivmetod förutsatt att partnern är den enda sexuella partnern till patienten och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av operationens framgång. Sexuell avhållsamhet anses vara en mycket effektiv metod endast om den definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

Not 1: Naturliga familjeplaneringsmetoder, kvinnlig kondom, cervikal mössa eller diafragma anses inte vara adekvata preventivmetoder i samband med denna studie.

Not 2: För att anses inte vara i fertil ålder måste potentiella kvinnliga försökspersoner ha steriliserats kirurgiskt (bilateral tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi) i minst 6 månader före screening.

Not 3: KH176 har visat sig vara icke-genotoxisk bedömd från Ames-testet, kromosomavvikelsetestet och in vivo mikrokärntestet. Dessutom är märkbar systemisk exponering från exponering för (~2,5 ml) sperma extremt osannolik. Men tills reproduktionstoxikologiska studier har bekräftat att KH176 inte negativt påverkar normal reproduktion hos vuxna män och kvinnor, samt orsakar utvecklingstoxicitet hos avkomman, måste följande preventivmedel följas:

• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste vara villiga att använda kondom under hela studien.
• kvinnliga partner i fertil ålder hos manliga försökspersoner måste vara villiga att använda adekvata preventivmetoder under hela studien, d.v.s. en hormonell preventivmetod (piller, vaginalring, plåster, implantat, injicerbar, hormonmedicinerad intrauterin enhet) eller en intrauterin enhet.

Exklusions kriterier:

1. Kirurgi i mag-tarmkanalen med avlägsnande av delar av magen, tolvfingertarmen eller jejunum som kan störa absorptionen. Matning genom gastrostomisonden är dock tillåten.
2. Behandling med en prövningsprodukt inom 3 månader eller 5 gånger halveringstiden för prövningsprodukten (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet.

3. Kliniskt relevant kardiovaskulär sjukdom eller riskfaktorer för arytmi:

   1. Onormalt EKG (inklusive QTcF som överstiger 95:e percentilen för det ålders- och könsberoende QTc-intervallet (https://www.qtcalculator.org) och/eller onormalt strukturellt eller funktionellt 2D ECHO
   2. Systoliskt blodtryck (SBP) över 95:e percentilen för kön, åldersgrupp och längdpercentil vid screening eller baslinje vid enstaka mätningar (se bilaga 1)
   3. Anamnes med akut eller kronisk hjärtsvikt, (familje)historia med oförklarlig synkope eller medfödda långa och korta QT-syndrom eller plötslig död
   4. Hyperkalemi eller hypokalemi; hypomagnesemi eller hypermagnesemi; hypokalcemi eller hyperkalcemi (lokala laboratorienormala värden; att bedömas av utredaren)

4. Kliniskt relevanta onormala laboratorieresultat:

   1. Aspartataminotransferas (ASAT) eller alaninaminotransferas (ALAT) > 3 gånger övre normalgräns (ULN), eller bilirubin > 3 x ULN. Om en patient har ASAT eller ALAT > 3 x ULN men < 3,5 x ULN, tillåts förnyad bedömning efter utredarens gottfinnande.

   2. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet under åldersanpassade gränser (enligt formeln: 40,9* ((1,8 / Cystatin C)0,93):

      < 2 månader: < 25 ml/min/1,73 m2 2 månader till 1 år: < 35 ml/min/1,73 m2 > 1 år: < 60 ml/min/1,73 m2

   3. Alla andra kliniskt relevanta parametrar vid screening eller baslinje enligt bedömningen av utredaren
5. Historik med överkänslighet eller egendom mot någon av komponenterna i prövningsprodukten.
6. Medicinsk historia av drogmissbruk (illegala droger som cannabinoider, amfetamin, kokain, opiater eller problematisk användning av receptbelagda läkemedel som bensodiazepiner, opiater).

7. Användning av något av följande läkemedel och/eller kosttillskott inom 4 veckor eller 5 gånger halveringstiden (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet:

   1. (multi)vitaminer, koenzym Q10, vitamin E, riboflavin och antioxidanttillskott (inklusive men inte begränsat till idebenone/EPI-743, mitoQ); såvida det inte är stabilt i minst en månad före första doseringen och förblir stabilt under hela studien.

   2. alla läkemedel som negativt påverkar mitokondriell funktion (inklusive men inte begränsat till valproinsyra, glitazoner, statiner, antivirala medel, amiodaron och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)), såvida de inte är stabila i minst en månad före första doseringen och kvarstår stabil under hela studien.

      Notera: mitoQ och all medicin som negativt påverkar mitokondriell funktion är tillåtna så länge som dosen har varit stabil i minst en månad före första doseringen och förblir stabil under hela studien.

   3. alla starka Cytokrom P450 (CYP)3A4-hämmare (alla "konazoler-antisvampar", HIV-antivirala medel, grapefrukt).
   4. starka CYP3A4-inducerare (inklusive HIV-antivirala medel, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, johannesört, pioglitazon, troglitazon).
   5. någon medicin som är känd för att påverka hjärtrepolarisering, såvida inte QTc-intervallet vid screening är normalt under stabil behandling under en period av två veckor, eller 5 halveringstider av medicinen och dess huvudmetabolit(er), beroende på vilken period som är den kortaste (alla anti -psykotika, flera antidepressiva medel: nor-/amitriptylin, fluoxetin, antiemetika: domperidon (Motilium®), granisetron, ondansetron).
   6. någon medicin som metaboliseras av CYP3A4 med en smal terapeutisk bredd.